Рецептурний препарат

НАМІБОР

Лікування множинної мієломи

Завантажити інструкцію для застосування

Склад

діюча речовина: bortezomib;

1 флакон містить бортезомібу ангідрид 3,336 мг, що відповідає бортезомібу 3,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), азот.

 

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок або пластини білого або майже білого кольору у флаконах скляних, укупорених гумовими пробками і алюмінієвими ковпачками.

 

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби.

Код АТХ L01X X32.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричиняє гальмування протеолізу і спричиняє каскад реакцій, що призводить до апоптозу.

Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більше ніж у                1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro; бортезоміб дисоціював протеасому з t½ 20 хвилин і, таким чином, показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи, але не обмежуючись, зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактору ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB – це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку.

Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним до багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex-vivo та моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів та пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів з множинною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу у плазмі крові становив 57 та 112 нг/мл відповідно. При наступних дозах середній максимум концентрації бортезомібу в плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м2 та від 89 до 120 нг/мл для дози  1,3 мг/м2.

Після внутрішньовенного болюсного або підшкірного введення у дозі 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою загальний системний вплив після введення повторних доз (AUClast) був еквівалентним для підшкірного та внутрішньовенного введень. Cmax після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUClast становило 0,99 та 90 %, довірчий інтервал становив 80,18-122,80 %.

Розподіл. Середній об’єм розподілу (Vd) бортезомібу знаходиться у межах від 1659 до          3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 1,0 мг/м2 або 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01–1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить 83 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Бортезоміб-деборовані метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення. Середній період напіввиведення (Т1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від
18 до 32 л/год – після наступних доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно.

Особливі групи хворих.

Порушення функцій печінки. Згідно отриманих даних з вивчення впливу порушень функцій печінки на фармакокінетику бортезомібу легкий ступінь порушення функцій печінки не змінював AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнтів із середніми та тяжкими порушеннями функцій печінки. Для цих пацієнтів рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг у ході лікування.

Порушення функцій нирок. При вивченні фармакокінетики бортезомібу у пацієнтів з нирковою недостатністю різного ступеня (у т.ч. у пацієнтів, які знаходилися на діалізі) дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та Cmax) була порівнянною в усіх групах.

Показання

Лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії).

Лікування прогресуючої множинної мієломи як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації (терапія другої лінії).

Лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).

Лікування мантійноклітинної лімфоми, у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

 

Протипоказання

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

У разі застосування Намібору® в комбінації з іншими лікарськими засобами див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 мало впливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Обмежені дослідження взаємодії лікарських засобів та оцінки впливу кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 35 % (CI90 % [1,032 до 1,772]). Тому рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів, яким слід застосовувати бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).

Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібітора CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) на невеликій вибірці пацієнтів не продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

Існують обмежені дані щодо впливу рифампіцину, потужного індуктора CYP3А4, на фармакокінетику бортезомібу: виявлено зменшення AUC бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYP3А4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

Оцінка впливу дексаметазону, слабшого індуктора CYP3A4, на основі обмежених даних не показала суттєвих змін фармакокінетики бортезомібу.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) продемонстрували збільшення AUC бортезомібу у середньому на 17 %, що не є клінічно важливим.

У хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнтам, які застосовують пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування Намібором® необхідно контролювати рівень глюкози в крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

 

Передозування

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні препарати) і температуру тіла.

 

Побічні реакції

Серед тяжких побічних реакцій упродовж лікування бортезомібом нечасто повідомлялося про зупинку серця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко – про вегетативну нейропатію. Найчастішими побічними реакціями у ході лікування бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Множинна мієлома.

Побічні реакції, наведені у таблиці 7, вважаються можливо пов’язаними із застосуванням бортезомібу. Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко           (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення серйозності. Також включені побічні реакції, які не спостерігалися у ході клінічних досліджень, але про які повідомлялося у постмаркетинговому періоді.

Таблиця 7

Системи органів Частота Побічна реакція
Інфекції та інвазії Часто Оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з ускладненнями на органи зору), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*
Нечасто Інфекції*, бактеріальні інфекції*, вірусні інфекції*, сепсис (включаючи септичний шок)*, бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція*, герпетичний менінгоенцефаліт#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмінь, грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм введення, інфекції шкіри*, вушні інфекції*, стафілококова інфекція, зубна інфекція*
Рідко Менінгіт (включаючи бактеріальний), вірусна інфекція Епштейна-Барра, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми
Доброякісні новоутворення, злоякісні та невстановлені (включаючи кісти та поліпи) Рідко Злоякісна пухлина, плазмоцитарна лейкемія, нирково-клітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*
З боку системи крові та лімфатичної системи Дуже часто Тромбоцитопенія*, нейтропенія*, анемія*
Часто Лейкопенія*, лімфопенія*
Нечасто Панцитопенія*, фебрильна нейтропенія, коагулопатія*, лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолітична анемія#
Рідко Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, тромбоцитоз*, синдром підвищеної в’язкості крові, тромбоцитопатія, тромбоцитопенічна пурпура, інші хвороби крові та кровотворних органів, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація
З боку імунної системи Нечасто Ангіоневротичний набряк#, гіперчутливість*
Рідко Анафілактичний шок, амілоїдоз, імунокомплексно-опосередковані реакції ІІІ типу
З боку ендокринної системи Нечасто Синдром Кушинга*, гіпертиреоз*, порушення секреції антидіуретичного гормону
Рідко Гіпотиреоз
Метаболічні порушення Дуже часто Зниження апетиту
Часто Зневоднення, гіпокаліємія*, гіпонатріємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпокальціємія*, порушення рівня ферментів*
Нечасто Синдром лізису пухлини, погіршення стану пацієнтаª*, гіпомагніємія*, гіпофосфатемія*, гіперкаліємія*, гіперкальціємія*, гіпернатріємія*, порушення рівня сечової кислоти*, цукровий діабет*, затримка рідини
Рідко Гіпермагніємія*, ацидоз, порушення електролітного балансу*, гіперволемія, гіпохлоремія*, гіповолемія, гіперхлоремія*, гіперфосфатемія*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів групи В, недостатність вітаміну В12, подагра, збільшення апетиту, непереносимість алкоголю
З боку психіки Часто Розлади настрою*, тривожний розлад*, розлади сну*
Нечасто Психічний розлад*, галюцинації*, психотичний розлад*, сплутаність свідомості*, збудження
Рідко Суїцидальні ідеї*, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо
З боку нервової системи Дуже часто Нейропатії*, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*
Часто Рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т.ч. синкопе), запаморочення*, дисгевзія*, летаргія, головний біль*
Нечасто Тремор, сенсорно-рухова периферична нейропатія, дискінезія*, порушення координації та рівноваги*, втрата пам’яті (без деменції)*, енцефалопатія*, синдром оборотної задньої енцефалопатії#, нейротоксичність, судомні розлади*, постгерпесна невралгія, розлади мовлення*, синдром «неспокійних ніг», мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія
Рідко Крововилив у мозок*, внутрішньочерепний крововилив (в т.ч. субарахноїдальний)*, набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, порушення вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепно-мозкового нерва*, параліч*, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура, цереброваскулярний розлад, ураження нервових корінців, психомоторна гіперактивність, здавлювання спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні дисфункції, інші розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія
З боку органів зору Часто Набряк очей*, порушення зору*, кон’юнктивіт*
Нечасто Очні кровотечі*, інфекції повік*, запалення очей*, диплопія, сухість очей*, подразнення очей*, очний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей
Рідко Ураження рогівки*, екзофтальм, ретиніт, скотома, інші хвороби очей (та повік), набутий дакріоденіт, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нерва#, різні ступені погіршення зору (до сліпоти)*
З боку органів слуху та вестибулярного апарату Часто Вертиго*
Нечасто Дизакузія (у т.ч. тиніт)*, послаблення слуху (до глухоти), дискомфорт у вухах*
Рідко Вушна кровотеча, вестибулярний нейроніт, інші захворювання вуха
З боку серця Нечасто Тампонада серця#, кардіопульмональний шок*, фібриляція серця (у т.ч. передсердь), серцева недостатність (в т. ч. лівого та правого шлуночків)*, аритмія*, тахікардія*, відчуття серцебиття, стенокардія, перикардит (в т.ч. перикардіальний ексудат), кардіоміопатія*, дисфункція шлуночків*, брадикардія
Рідко Тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда*, атріовентрикулярна блокада*, серцево-судинні розлади (в т.ч. кардіогенний шок), тріпотіння-мерехтіння, нестабільна стенокардія, порушення клапанів серця*, недостатність коронарної артерії, зупинка синусового вузла
З боку судинної системи Часто Гіпотензія*, ортостатична гіпотензія, гіпертензія*
Нечасто Порушення мозкового кровообігу#, тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлебіт (у т.ч. поверхневий), судинний колапс (у т.ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи крові*, гематома (у т.ч. паранефральна)*, порушення периферичного кровообігу*, васкуліт, гіперемія (включаючи очну)*
Рідко Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк, блідість, еритромелалгія, розширення судин, знебарвлення судин, венозна недостатність
З боку дихальної системи Часто Диспное*, носова кровотеча, інфекції нижніх/верхніх дихальних шляхів*, кашель*
Нечасто Легенева емболія, плевральний випіт, набряк легенів (включаючи гострий), легеневий внутрішньоальвеолярний крововилив#, бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легенів*, гіпоксемія*, погіршення прохідності дихальних шляхів*, гіпоксія, плеврит*, гикавка, ринорея, дисфонія, свистяче дихання
Рідко Легенева недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, колапс легені, легенева гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція легенів, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легенів, бронхіальні розлади*, гіпокапнія*, інтерстиціальна хвороба легенів, інфільтрація легенів, відчуття стискання у горлі, сухість у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних шляхів, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів
З боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Нудота та блювання*, діарея*, запор
Часто Шлунково-кишкова кровотеча (у т.ч. слизових оболонок)*, диспепсія, стоматит*, здуття живота, орофарингеальний біль*, біль у животі (у т.ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*, метеоризм
Нечасто Панкреатит (у т.ч. хронічний)*, блювання кров’ю, набрякання губ*, шлунково-кишкова непрохідність (у т.ч. ілеус)*, дискомфорт у животі, виразки у ротовій порожнині*, ентерит*, гастрит*, кровотеча з ясен, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба*, коліт (у т.ч. спричинений Clostridium difficile)*, ішемічний коліт#, запалення шлунково-кишкового тракту*, дисфагія, синдром подразнення кишечнику, інші шлунково-кишкові розлади, обкладений язик, розлад шлунково-кишкової моторики*, захворювання слинних залоз*
Рідко Гострий панкреатит, перитоніт*, набряк язика*, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера заднього проходу, фекалома*, шлунково-кишкові виразки та перфорації*, гіпертрофія ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, біль у губах, періодонтит, анальна тріщина, зміна ритму випорожнень, прокталгія, аномальні випорожнення
З боку гепатобіліарної системи Часто Порушення рівнів печінкових ферментів*
Нечасто Гепатотоксичність (у т.ч. розлади печінки), гепатит*, холестаз
Рідко Печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз
З боку шкіри та підшкірних тканин Часто Висипання*, свербіж*, еритема, сухість шкіри
Нечасто Мультиформна еритема, кропив’янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипання, токсичний епідермальний некроліз#, синдром Стівенса-Джонсона#, дерматит*, хвороби волосся*, петехії, екхімоз, подразнення шкіри, пурпура, затвердіння шкіри*, псоріаз, гіпергідроз, нічне потіння, пролежні#, акне*, пухирі*, порушення пігментації шкіри*
Рідко Шкірні реакції, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, інші розлади шкіри, еритроз, виразки шкіри, захворювання нігтів
З боку опорно-рухового апарату Дуже часто М’язово-скелетний біль*
Часто М’язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова слабкість
Нечасто Посмикування м’язів, набрякання суглобів, артрит*, скутість суглобів, міопатії*, відчуття тяжкості
Рідко Рабдоміоліз, дисфункція скронево-щелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, захворювання кісток, інфекції та запалення м’язово-скелетної системи та сполучної тканини*, синовіальна кіста
З боку нирок та сечовидільної системи Часто Ниркова недостатність*
Нечасто Гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність*, інфекції сечовивідних шляхів*, ознаки та симптоми розладів сечовивідних шляхів*, гематурія*, затримка сечі, розлади сечовипускання*, протеїнурія, азотемія, олігурія*, полакіурія
Рідко Подразнення сечового міхура
З боку репродуктивної системи та молочних залоз Нечасто Вагінальна кровотеча, генітальний біль*, еректильна дисфункція
Рідко Тестикулярні розлади*, простатит, розлади молочних залоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці таза, виразки вульви
Вроджені, сімейні та генетичні розлади Рідко Аплазія, мальформації шлунково-кишкового тракту, іхтіоз
Загальні ускладнення та реакції у місці введення Дуже часто Пірексія*, втома, астенія
Часто Набряки (у т.ч. периферичні), озноб, біль*, гарячка*
Нечасто Порушення загального фізичного здоров’я*, набряк обличчя*, реакції у місці ін’єкції*, захворювання слизових оболонок*, біль у грудній клітці, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація*, ускладнення, пов’язані з катетером*, відчуття спраги*, дискомфорт у грудній клітці, відчуття зміни температури тіла*, біль, пов’язаний з ін’єкцією*
Рідко Летальний наслідок (включаючи раптовий), поліорганна недостатність, кровотечі у місці введення*, грижа (у т.ч. хіатальна)*, погіршення загоєння*, запалення, флебіт у місці ін’єкції*, болючість, виразка, подразнення, некардіальний біль за грудиною, біль у місці введення катетера, відчуття чужорідного тіла
Зміни лабораторних показників Часто Зниження маси тіла
Нечасто Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від норми*, збільшення маси тіла, відхилення в аналізі крові*, збільшення рівня C-реактивного білка
Рідко Відхилення від норми газів крові*, відхилення на електрокардіограмі (у т.ч. пролонгація інтервалу QT)*, відхилення від норми міжнародного нормалізованого відношення*, підвищення кислотності шлунка, підвищення ступеня агрегації тромбоцитів, підвищення рівня тропоніну І, ідентифікація вірусів у серологічних реакціях*, відхилення в аналізі сечі*
Процедурні ускладнення Нечасто Падіння, сплутаність свідомості
Рідко Трансфузійні реакції, переломи*, тремтіння*, пошкодження обличчя, пошкодження суглобів*, опіки, розрив шкіри, процедурний біль, радіаційні ураження*
Хірургічні та медичні процедури Рідко Активація макрофагів

* групування більш ніж одного терміну MedDRA.

# з постмаркетингових джерел.

ª погіршення стану пацієнта – загальний термін, що визначається як втрата маси тіла більш ніж на 5 %, зниження апетиту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціюється зі зневодненням, депресією, імунною дисфункцією і низьким рівнем холестерину. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням чи синдромом; імовірніше, це неспецифічні прояви основного фізичного, розумового або психосоціального стану.

Мантійноклітинна лімфома.

Профіль безпеки застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою, які отримували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м2 у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (VcR-CAP), та пацієнтам, які отримували ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон (R-CHOP), був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів з множинною мієломою; головні відмінності наведені нижче. Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися при застосуванні бортезомібу у складі комбінованої терапії (VcR-CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (˂ 1 %) та ішемія міокарда (1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою супроводжувалося більшою частотою гематологічних побічних реакцій (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків периферичної сенсорної нейропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пневмонії, стоматиту та хвороб волосся порівняно з застосуванням пацієнтам з множинною мієломою.

Побічні реакції з частотою ≥ 1 %, схожою або вищою частотою у групі лікування за схемою VcR-CAP, що, можливо або вірогідно, були пов’язані з лікарськими засобами, що входять до складу комбінованої терапії за схемою VcR-CAP, наведені у таблиці 8. Також наведені побічні реакції, які спостерігалися у групі лікування за схемою VcR-CAP та за оцінкою дослідників, можливо або вірогідно, були пов’язані з бортезомібом, спираючись на досвід застосування під час досліджень у пацієнтів з множинною мієломою.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення серйозності.

 

Таблиця 8

Системи органів Частота Побічна реакція
Інфекції та інвазії Дуже часто Пневмонія*
Часто Сепсис (включаючи септичний шок)*, оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), герпесвірусна інфекція*, бактеріальні інфекції*, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів*, грибкова інфекція*, простий герпес*
Нечасто Гепатит В, інфекції*, бронхопневмонія
З боку системи крові та лімфатичної системи Дуже часто Тромбоцитопенія*, фебрильна нейтропенія, нейтропенія*, лейкопенія*, анемія*, лімфопенія*
Нечасто Панцитопенія*
З боку імунної системи Часто Гіперчутливість*
Нечасто Анафілактична реакція
Метаболічні порушення Дуже часто Зниження апетиту
Часто Гіпокаліємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпонатріємія*, цукровий діабет*, затримка рідини
Нечасто Синдром лізису пухлини
З боку психіки Часто Розлади сну*
З боку нервової системи Дуже часто Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*
Часто Нейропатії*, рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т.ч. синкопе), енцефалопатія*, сенсорно-рухова периферична нейропатія, запаморочення*, дисгевзія*, вегетативна нейропатія
Нечасто Порушення вегетативної нервової системи
З боку органів зору Часто Порушення зору*
З боку органів слуху та вестибулярного апарату Часто Дизакузія (в т.ч. тиніт)*
Нечасто Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)
З боку серця Часто Фібриляція серця (в т.ч. передсердь), аритмія*, серцева недостатність (в т. ч. лівого та правого шлуночків)*, ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*
Нечасто Серцево-судинні розлади (в т.ч. кардіогенний шок)
З боку судинної системи Часто Гіпертензія*, гіпотензія*, ортостатична гіпотензія
З боку дихальної системи Часто Диспное*, кашель*, гикавка
Нечасто Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легенів (включаючи гострий)
З боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Нудота та блювання*, діарея*, стоматит*, запор
Часто Шлунково-кишкова кровотеча (у т.ч. слизових оболонок)*, здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біль*, гастрит*, виразки у ротовій порожнині*, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту*, біль у животі (у т.ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*
Нечасто Коліт (у т.ч. спричинений Clostridium difficile)*
З боку гепатобіліарної системи Часто Гепатотоксичність (у т.ч. розлади печінки)
Нечасто Печінкова недостатність
З боку шкіри та підшкірних тканин Дуже часто Хвороби волосся*
Часто Свербіж*, дерматит*, висипання*
З боку опорно-рухового апарату Часто М’язові спазми*, м’язово-скелетний біль*, біль у кінцівках
З боку нирок та сечовидільної системи Часто Інфекції сечовивідних шляхів*
Загальні ускладнення та реакції у місці введення Дуже часто Пірексія*, втома, астенія
Часто Набряки (у т.ч. периферичні), озноб, реакції у місці ін’єкції*, гарячка*
Зміни лабораторних показників Часто Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від норми*, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

* Групування більш ніж одного терміна MedDRA.

Опис окремих побічних реакцій.

Реактивація вірусу Herpes zoster

Множинна мієлома.

Згідно з отриманими даними використання противовірусних засобів у якості профілактики Herpes zoster пацієнтам, яким використовували комбінацію бортезомібу з мелфаланом та преднізоном,  знижувало частоту оперізувального лишаю.

Мантійноклітинна лімфома.

Існують дані, що при проведенні профілактики противовірусними засобами пацієнтам, що отримували бортезоміб у складі комбінованої терапії за схемою VcR-CAP, частота оперізувального лишаю була нижчою, ніж у пацієнтів, які не отпримували противірусні засоби.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Мантійноклітинна лімфома.

Повідомлялося про поодинокі випадки інфекції гепатиту В з летальним наслідком серед пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон) та серед пацієнтів, які отримували бортезоміб у складі комбінованого лікування за схемою VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота випадків гепатиту В була схожою в обох групах лікування.

Периферична нейропатія під час комбінованого лікування

Периферична нейропатія (ПН) включає: периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію та полінейропатію.

Множинна мієлома.

Під час порівняльних досліджень частоти виникнення ПН при індукційному лікуванні бортезомібом у складі комбінованого лікування за схемами VDDx (вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон) та VcDx (бортезоміб, дексаметазон); або TDx (талідомід, дексаметазон) та VcTDx (бортезоміб, талідомід, дексаметазон) повідомлялося про виникнення периферичної нейропатії різних ступенів тяжкості, в т.ч. що призвели до припинення лікування,  частіше серед груп лікування за схемами VcTDx  та VcDx.

Мантійноклітинна лімфома.

Загальна частота випадків ПН була незначно вищою серед пацієнтів, які лікувались за схемою VcR-CAP (бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон), порівняно з групою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон); серед групи VcR-CAP  частіше виникали більш тяжкі випадки ПН (≥ ІІ та ≥ ІІІ ст ПН, переривання лікування через ПН).

 

Пацієнти літнього віку з мантійноклітинною лімфомою

Пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосування VcR-CAP та R-CHOP схем лікування, серед них показник частоти серйозних побічних реакцій був вищий у групі VcR-CAP порівняно з  групою R-CHOP.

Відомі відмінності профілю безпеки бортезомібу при застосуванні внутрішньовенно та підшкірно

Під час дослідження у пацієнтів, яким вводили бортезоміб підшкірно, частота виникнення побічних реакцій ІІІ ступеня токсичності або вище, спричинених лікуванням, була нижчою порівняно з пацієнтами, яким вводили бортезоміб внутрішньовенно, а також нижчою була частота переривання лікування бортезомібом. Загальна частота виникнення діареї, болю у нижній частині живота, абдомінального болю, астенічних станів, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферичних нейропатій була нижчою у групі підшкірного введення порівняно з групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферійних нейропатій ІІІ ступеня або вище та частота переривання терапії через периферійну нейропатію була нижчою.

Повідомлялося про реакції, у т.ч. про серйозні, у місці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, у поодиноких випадках була потрібна модифікація дози.

Частота летальних випадків протягом лікування становила 5 % у групі підшкірного введення та 7 % у групі внутрішньовенного введення. Частота летальності від прогресування захворювання в групі підшкірного введення становила 18 % та 9 % у групі внутрішньовенного введення.

Повторне лікування пацієнтів з рецидивом множинної мієломи

У дослідженні застосування бортезомібу у якості повторного лікування пацієнтів з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відзначалася щонайменше часткова відповідь на режим лікування, що містив бортезоміб, більшість побічних реакцій всіх ступенів тяжкості включали тромбоцитопенію, периферичну нейропатію усіх ступенів тяжкості, анемію, діарею та запор.

 

Термін придатності

3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Якщо не використано негайно, препарат після розчинення стабільний протягом 8 годин при температурі 25 ºС та відносній вологості 60 % у темному місці у флаконах або в поліпропіленових шприцах.

 

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці. Для лікарського препарату не потрібні спеціальні температурні умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка

№ 1 у флаконах.

 

Категорія відпуску

За рецептом.

 

Виробник

1.Сінтон Хіспанія, С.Л.

2.Сінтон, с.р.о.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

1. С/ Кастелло, № 1, Пол. Лас Салінас, Сент Боі де Льобрегат, Барселона, 08830, Іспанія.

2.Брненска 32/cп.597, Бланско, 678 01, Чеська Республіка.

 

Заявник

ПАТ «Фармак».

Місцезнаходження заявника

Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 63.

 

Дата останнього перегляду

06.03.2018.