Фармакодинамика.
Амлосартан содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан – к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности.
Амлодипин.
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается по дигидропиридиновым и негидропиридиновым местам связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положениях пациента лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при длительном применении.
Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у молодых и пожилых пациентов.
У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фракции, которая фильтруется, или протеинурии.
Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление, или объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении терапевтических доз у интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами людям.
Амлодипин не меняет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, у которых амлодипин применяли в комбинации с бета-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией, изменений показателей электрокардиограммы не было отмечено.
Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, которая была подтверждена ангиографически.
Применение пациентам с артериальной гипертензией
При исследовании антигипертензивной и гиполипидемической терапии предупреждения сердечного приступа при легкой и умеренной артериальной гипертензии у пациентов с наличием хотя бы одного дополнительного фактора риска развития ишемической болезни сердца с применением амлодипина (в дозе 2,5–10 мг в сутки) или с применением лизиноприла (в дозе 10–40 мг в сутки) как первой линии терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона (в дозе 12,5–25 мг в сутки), было выявлено, что значимых различий в количестве случаев ишемической болезни сердца с летальным исходом или инфаркта миокарда без летального исхода не наблюдалось. Количество случаев развития сердечной недостаточности была значимо больше в группе применения амлодипина по сравнению с группой применения хлорталидона. Однако не было отмечено значимых различий по показателю летальности по всем причинам между группами применения амлодипина и хлорталидона.
Валсартан.
Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, который предназначен для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые редко распространены и ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторов и имеет намного большее (примерно в 20000 раз) родство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами.
Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Исходя из отсутствия влияния на АПФ и потенцирование активности брадикинина или субстанции Р, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, как правило, не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньше у пациентов, которые лечились валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ. У пациентов, которые ранее лечились ингибиторами АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5 % случаев, а при лечении тиазидным диуретиком – в 19 % случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4–6 часов.
Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.
Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II–IY). Более значимый эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или бета-блокаторы. Также установлено, что валсартан снижал сердечно-сосудистую летальность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Согласно данным исследований не следует совместно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА) пациентам с диабетической нефропатией, поскольку установлен повышенный риск возникновения гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. При изучении целесообразности дополнительной терапии алискиреном к терапии АПФ/АРА у пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или сочетаниями обоих был установлен повышенный риск возникновения осложнения терапии, развития нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений особенного значения (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) при использовании алискирена.
Валсартан/амлодипин.
Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение артериального давления во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема разовой дозы комбинации сохраняется в течение 24 часов.
Комбинацию валсартана/амлодипина изучали в исследованиях с участием пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени, кроме пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений. Была установлена нормализация артериального давления у пациентов, артериальное давление которых не контролировали должным образом с помощью монотерапии валсартаном в дозе 160 мг. Артериальное давление нормализовалось у 75 % пациентов, получавших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана, у 62 % пациентов, получавших 5 мг/160 мг амлодипина/валсартана по сравнению с 53 % пациентов, получавших 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления по сравнению с пациентами, которые применяли только 160 мг валсартана.
При добавлении валсартана установлена нормализация артериального давления у пациентов, артериальное давление которых не контролировали должным образом с помощью монотерапии амлодипином в дозе 10 мг. Артериальное давление нормализовалось у 78 % пациентов, получавших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана по сравнению с 67 % пациентов, которые продолжали применять только 10 мг амлодипина. Добавление 160 мг валсартана обусловило дополнительное снижение систолического/диастолического давления по сравнению с пациентами, которые применяли только 10 мг амлодипина.
Комбинация амлодипина/валсартана от 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг у больных эссенциальной гипертензией более выражено снижает стабильное артериальное давление по сравнению со схемой дозирования лизиноприла/гидрохлоротиазида от 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.
Было доказано, что эффект комбинации валсартана/амлодипина сохранялся более 1 года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению артериального давления.
У пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления при уменьшении отеков.
Есть данные, что возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела (≥ 30 кг/м2, <30 кг/м2) не влияли на клинический ответ при применении комбинации валсартана/амлодипина.
Исследование комбинации валсартана/амлодипина с участием пациентов других популяций, кроме больных артериальной гипертензией, не проводили. Существуют исследования валсартана с участием пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктном периоде. Проведены исследования амлодипина с участием пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца.
Фармакокинетика.
Линейность.
Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин.
Всасывание. После внутреннего применения терапевтических доз амлодипина отдельно максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается в течение 6–12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 % до 80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов, больных эссенциальной гипертензией, примерно 97,5 % циркулирующего препарата связывается с белками плазмы.
Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (около 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Выведение. Выведение амлодипина из плазмы двухфазное, с периодом полувыведения около 30–50 часов. Равновесные уровни в плазме крови достигается после постоянного введения в течение 7–8 дней. 10 % первоначального амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Валсартан.
Всасывание. После приема препарата внутрь Сmax валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23 %. Пища снижает экспозицию, как показывает AUC (концентрация в плазме – время) валсартана примерно на 40 %, а Сmax – на 50 %, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме одинакова для группы, принимавшей препарат натощак, и группы пациентов, которая принимала препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы (94–97 %), главным образом с сывороточным альбумином.
Биотрансформация. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20 % дозы переходит в метаболиты. В плазме в низких концентрациях (менее 10 % AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.
Выведение. Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (период полувыведения Т1/2 α˂ 1 часа и Т1/2β примерно 9 часа). Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с калом (примерно 83 % дозы) и мочой (около 13 % дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме составляет примерно 2 л/ч, а его ренальный клиренс – около 0,62 л/ч (примерно 30 % общего клиренса). Период полувыведения валсартана – 6 часов.
Валсартан / амлодипин.
После перорального применения Амлосартана Сmax валсартана и амлодипина в плазме крови достигается за 3 и 6–8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания Амлосартана эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при назначении в отдельных таблетках.
Особые популяции.
Дети
Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Время достижения Сmax амлодипина в плазме крови примерно одинаково у пациентов более молодого возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и удлинению периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70 % выше, чем у пациентов более молодого возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.
Почечная недостаточность.
Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось применительно к соединению, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось.
Нарушение функции печени.
У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60 %. В среднем, у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобранных по возрасту, полу и массе тела). Пациенты, которые имеют заболевания печени, должны быть осторожными при применении препарата.