Ципрофарм® Декс

Не официальный перевод на русский язык текста утвержденной инструкции по применению лекарственного средства с украинского языка

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЦИПРОФАРМ ДЕКС  (CIPROFARM^® DEX)

Состав:

действующие вещества: ципрофлоксацин; дексаметазон;

1 мл препарата содержит ципрофлоксацина гидрохлорида 3,5 мг в пересчете на ципрофлоксацин 100% безводное вещество 3,0 мг; дексаметазона в пересчете на 100% сухое вещество 1,0 мг;

вспомогательные вещества: гидроксиэтилцеллюлоза; бензалкония хлорид; натрия ацетат, тригидрат; кислота уксусная ледяная; натрия хлорид; динатрия эдетата; тилоксапол; кислота борная; вода для инъекций; раствор натрия гидроксида и/или хлористоводородная кислота разведенная.

Лекарственная форма

Капли ушные, суспензия.

Основные физико-химические свойства: жидкость, содержащая частицы белого или почти белого цвета, которые легко суспендируют при взбалтывании.

Фармакотерапевтичеcкая группа

Комбинированные препараты, содержащие кортикостероиды и противомикробные средства. Дексаметазон и противомикробные средства. Код ATX S02 C A06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эти ушные капли содержат противомикробное средство класса фторхинолонов – ципрофлоксацин. Механизм антибактериального действия ципрофлоксацина обусловлен способностью ингибировать топоизомеразу II типа (ДНК-гиразу) и топоизомеразу IV, которые важны для многих процессов жизненного цикла ДНК, таких как репликация, транскрипция, репарация и рекомбинация.

Обычно чувствительные виды микроорганизмов при остром среднем отите при шунте барабанной перепонки: аэробные грамположительные микроорганизмы [Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину), Streptococcus pneumoniae]; аэробные грамотрицательные микроорганизмы (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa).

Виды, которые могут приобретать резистентность: аэробные грамположительные микроорганизмы [Staphylococcus aureus (резистентные к метициллину)].

Обычно чувствительные виды микроорганизмов при остром внешнем отите: аэробные грамположительные микроорганизмы [Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину)]; аэробные грамотрицательные микроорганизмы (Pseudomonas aeruginosa).

Механизм действия кортикостероида дексаметазона еще окончательно не установлен. Однако известно, что кортикостероиды связываются с рецепторами в цитоплазме, осуществляют транслокацию в ядро с последующим связыванием с кортикостероидочувствительными элементами на кортикостероидочувствительных генах. Известно, что кортикостероиды увеличивают транскрипцию противовоспалительных белков, а также ингибируют экспрессию нескольких воспалительных генов. Противовоспалительная активность дексаметазона примерно в 25 раз сильнее гидрокортизона.

Фармакокинетика.

Ципрофлоксацин

Всасывание. Уровни ципрофлоксацина в плазме очень низкие после местного применения в уши дозы комбинированного препарата 3 мг / 1 мг, ушных капель, суспензии, у пациентов детского возраста. После закапывания по 4 капли в каждое ухо (эквивалентно 0,84 мг ципрофлоксацина) пиковые концентрации ципрофлоксацина (C_max) достигались в течение 1 часа и были в диапазоне от менее чем 0,50 нг/мл до 3,45 нг/мл со средним показателем C_max 1,33 нг/мл. После достижения C_max выведение ципрофлоксацина из плазмы происходит с периодом полураспада примерно 3 часа, что аналогично такому показателю у взрослых после пероральной дозы.

Распределение. Исследования на животных свидетельствуют, что ципрофлоксацин распределяется по всем основным органам и тканям. Самые высокие концентрации, как правило, достигаются в печени и почках. Низкие концентрации отмечаются в мозге, жире и костях. Увеличение дозы приводит к пропорциональным увеличениям концентрации в тканях. Распределение и элиминация радиоактивности схожи после однократной и повторных доз. Ципрофлоксацин не связывается экстенсивно с белками плазмы.

Ципрофлоксацин выделялся с молоком у животных в период лактации. Присутствие радиоактивности в молоке связано, прежде всего, с присутствием неизмененного исходного препарата. Беременным животным вводили ¹⁴C-ципрофлоксацин, радиоактивность распределялась на плод, но на более низких уровнях, чем те, что наблюдались в плазме матери.

Биотрансформация. Метаболизм ципрофлоксацина схож у животных и человека. Ципрофлоксацин неэкстенсивно метаболизируется и выводится главным образом с мочой в неизмененном виде. Метаболизм приводит к появлению метаболитов с значительно меньшей микробиологической активностью, чем у исходного препарата. В исследованиях in vitro у животных и в микросомах печени человека ципрофлоксацин ингибировал биотрансформацию с помощью CYP1A и CYP3A цитохрома P450. Взаимодействие между лекарственными средствами было продемонстрировано для нескольких специфических препаратов после совместного применения с ципрофлоксацином внутривенно и перорально. Некоторые из этих взаимодействий были связаны со способностью ципрофлоксацина ингибировать биотрансформации, которые происходят с участием изоферментов Р450 CYP1A и CYP3A.

Элиминация. Ципрофлоксацин выводится с мочой, калом и желчью. У животных после внутривенного применения 51% дозы выявляется в моче и 47% – в кале. У животных и человека экскреция является основным путём элиминации. Существенной энтерогепатической циркуляции не отмечалось у животных.

Дети. После однократного закапывания по 4 капли в оба уха (8 капель) у детей средняя плазменная концентрация C_max ципрофлоксацина составляла 1,33 ± 0,96 нг/мл. После этого концентрация ципрофлоксацина снижалась и не подлежала количественному определению (< 0,50 нг/мл) через 6 ч после введения дозы, что указывает на низкое системное воздействие. Средняя концентрация C_max ципрофлоксацина (1,33 нг/мл) в ~570 раз меньше средней концентрации C_max 760 нг/мл, о которой сообщалось после терапевтической пероральной дозы ципрофлоксацина 250 мг у взрослых испытуемых. Среднее значение t_1/2 ципрофлоксацина составляло примерно 3 часа, что аналогично такому показателю у взрослых после пероральной дозы. Системное влияние ципрофлоксацина, которое наблюдалось в клинических исследованиях после местного применения в уши, было максимальным у детей, больных острым средним отитом при шунте барабанной перепонки, из-за наличия шунта барабанной перепонки без отореи. Не ожидается, что системное влияние ципрофлоксацина у больных острым внешним отитом после местного ушного применения будет выше, чем у больных детей с шунтом барабанной перепонки, в связи с низкой биодоступностью местных препаратов из-за невредимой барабанной перепонки.

Дексаметазон

Всасывание. Уровни дексаметазона в плазме очень низкие после местного применения в уши дозы комбинированного препарата 3 мг / 1 мг, ушных капель, суспензии, для пациентов детского возраста. После закапывания по 4 капли в каждое ухо (эквивалентно 0,28 мг дозы дексаметазона) пиковые концентрации дексаметазона (C_max) достигались в течение 1 ч со средним показателем Cmax 0,09 нг/мл. После достижения C_max выведение дексаметазона из плазмы происходит с периодом полураспада примерно 4 часа, что аналогично такому показателю у взрослых после пероральной дозы.

Распределение. Средний объем распределения у человека от 0,576 до 1,15 л/кг. У животных кортикостероиды распределяются в мышцы, печень, кожу, кишечник и почки. У крыс дексаметазон проникает через плаценту, но уровни в плазме крови у плода ниже материнских уровней. Дексаметазон тоже проникает в грудное молоко, но в незначительном количестве. Приблизительно 77–84% дексаметазона связывается с сывороточным альбумином.

Биотрансформация. Основной способ выведения дексаметазона – метаболизм в печени. Приблизительно 60 % дозы у человека обнаруживается в моче в виде 6-(бета)-гидроксидексаметазона, при этом 6-(бета)-гидрокси-20-дигидроксиметазон также считается важным мочевым метаболитом. Исходный дексаметазон в моче не был обнаружен. Основной изофермент Р450, отвечающий за биотрансформацию дексаметазона, – CYP3A4. Клиренс дексаметазона у человека составляет 0,111-0,225 л/ч/кг, конечный период полувыведения – 3-4,7 часа. Метаболизм дексаметазона индуцируется противосудорожными средствами и ингибируется изониазидом и мощным ингибитором Р450 CYP3A4 итраконазолом.

Дети. После однократного закапывания по 4 капли в оба уха (8 капель) у детей средняя плазменная концентрация C_max дексаметазона составила 0,90 ± 1,04 нг/мл. После этого концентрация дексаметазона уменьшается и не подлежит количественному определению (<0,05 нг/мл) через 6 часов после введения дозы, что указывает на низкое системное воздействие. Средняя концентрация C_max дексаметазона (0,90 нг/мл) в ~8,8 раза меньше средней концентрации C_max 7,9 нг/мл, о которой сообщалось после пероральной дозы дексаметазона 0,5 мг у взрослых испытуемых. Среднее значение t_1/2 дексаметазона составляло примерно 4 часа, что аналогично такому показателю у взрослых после пероральной дозы. Системное влияние дексаметазона, которое наблюдалось в клинических исследованиях после местного применения в уши, является максимальным у детей, больных острым средним отитом при шунте барабанной перепонки, из-за наличия шунта барабанной перепонки без отореи. Не ожидается, что системное влияние дексаметазона у больных острым внешним отитом после местного ушного применения будет выше, чем у больных детей с шунтом барабанной перепонки, в связи с низкой биодоступностью местных препаратов из-за невредимой барабанной перепонки.

Показания

Острый отит наружного уха, а также острый отит среднего уха с дренажом через тимпаностомическую трубку, вызванные штаммами бактерий, чувствительными к ципрофлоксацину.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ципрофлоксацину, другим хинолонам, дексаметазону или к любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Вирусные (например, ветряная оспа, простой герпес) и грибковые ушные инфекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не проводилось исследований лекарственных взаимодействий препарата.

После местного применения препарата в уши у детей с шунтом барабанной перепонки наблюдались низкие концентрации в плазме ципрофлоксацина (≥0,50 нг/мл) и дексаметазона (≥0,05 нг/мл) через 6 часов после введения дозы. Был сделан вывод о маловероятности клинически значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий ципрофлоксацина или дексаметазона с помощью связывания белка или с участием метаболизма P450 с сопутствующими препаратами после местного применения в уши.

Однако было показано, что системное применение некоторых хинолонов усиливает эффект перорального антикоагулянта варфарина и его производных, вызывает транзиторное повышение креатинина в сыворотке у больных, одновременно принимающих циклоспорин.

Было продемонстрировано, что применение ципрофлоксацина внутрь ингибирует изоферменты CYP1A2 и CYP3A4 цитохрома Р450 и изменяет метаболизм метилксантина (кофеин, теофиллин). После местного применения в уши концентрации ципрофлоксацина в плазме низкие и маловероятно, что взаимодействие с участием метаболизма Р450 с сопутствующим препаратом приведет к клинически значимым изменениям плазменных уровней метилксантина.

Особенности применения

Это лекарственное средство предназначено только для ушного применения. Он не предназначен для использования в глаза, использования в виде ингаляций или инъекций.

Если оторея сохраняется после полного курса терапии или два или более эпизодов отореи возникли в течение 6 месяцев, рекомендуется дальнейшее обследование для исключения основного заболевания (холестеатома, постороннее тело или опухоли).

Как и при применении других антибиотиков, длительное лечение данным препаратом может приводить к повышенному росту нечувствительных организмов, включая бактериальные штаммы, дрожжи и грибы. В случае суперинфекции следует прекратить применение препарата и начать соответствующую терапию. Если после одной недели лечения сохраняются некоторые симптомы, то рекомендуется дальнейшая оценка для переоценки болезни и лечения.

О серьезных, иногда летальных реакциях гиперчувствительности (анафилаксия), некоторые из которых возникали после первой дозы, сообщалось у пациентов, получающих системные хинолоны. Некоторые реакции сопровождались сердечно-сосудистой недостаточностью, потерей сознания, ангионевротическим отеком (включая отек гортани, глотки или лица), обструкцией дыхательных путей, одышкой, крапивницей и зудом. Лечение препаратом следует прекратить при первом появлении кожной сыпи или других признаках гиперчувствительности. Серьезные острые реакции гиперчувствительности могут потребовать немедленного оказания неотложной помощи. Следует применять кислород и обеспечивать проходимость дыхательных путей по клиническим показаниям. При применении системных фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, возможно воспаление и разрыв сухожилий, особенно у пожилых пациентов и у тех, кто лечится кортикостероидами. Лечение лекарственным средством Ципрофарм^® Декс следует прекратить при первых признаках воспаления сухожилий.

Кортикостероиды могут уменьшать сопротивление и способствовать возникновению бактериальных, вирусных, грибковых инфекций или маскировать клинические признаки инфекции, препятствуя выявлению неэффективности антибиотиков, или подавлять реакции повышенной чувствительности к компонентам лекарственного средства.

При системном и местном применении кортикостероидов возможны нарушения зрения. Если пациент имеет такие симптомы, как размытость зрения или другие нарушения зрения, его следует направить к офтальмологу для оценки возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или такие редкие болезни, как центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХРП), которые наблюдались после применения системных и местных кортикостероидов.

Это лекарственное средство содержит бензалкония хлорид, вызывающий раздражение и может вызвать кожные реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Поскольку не проводились исследования комбинации ципрофлоксацина и дексаметазона на животных или хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин, Ципрофарм^® Декс не следует применять во время беременности. Назначение этих препаратов возможно только в том случае, когда потенциальная польза беременной оправдывает потенциальный риск для плода.

Лактация

Ципрофлоксацин и кортикостероиды проникают в грудное молоко после перорального применения. Неизвестно, может ли местное применение препарата вызывать системную абсорбцию, достаточную для появления определяемых количеств препарата в грудном молоке. Нельзя исключать и риск для грудных детей, находящихся на грудном вскармливании. Следует с осторожностью применять данный препарат кормящим грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата Ципрофарм^® Декс на фертильность человека. Исследования на животных при применении топических дермальных препаратов свидетельствуют о влиянии на мужские половые органы при длительном применении дексаметазона в высоких дозах. Репродуктивные исследования, проведенные на животных в дозах, в 6 раз превышавших обычную ежедневную дозу для человека при пероральном применении, не выявили доказательств нарушения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ципрофарм® Декс не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Взрослые

4 капли в наружный слуховой проход пораженного уха (ушей) дважды в день в течение 7 дней.

Дети

Была продемонстрирована эффективность и безопасность применения этого препарата детям с 6 месяцев для лечения острого среднего отита при шунте барабанной перепонки и с 1 года для лечения острого наружного отита (см. раздел «Дети» для применения детям до 6 месяцев при остром среднем отите при шунте барабанной перепонки и детям в возрасте до 1 года при остром наружном отите). Ципрофарм^® Декс можно применять в той же дозе, что и взрослым.

Пациенты пожилого возраста

В целом не наблюдалось разницы в безопасности или эффективности препарата для пожилых и взрослых пациентов младшего возраста.

Пациенты с нарушением функции почек и печени

Печеночная или почечная недостаточность (слабо или умеренно выраженные) не изменяют фармакокинетику ципрофлоксацина или дексаметазона после системного применения.

После местного применения ушных капель Ципрофарм^® Декс в уши небольшое увеличение плазменной концентрации ципрофлоксацина и дексаметазона возможно у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью. Однако, поскольку системное влияние ципрофлоксацина или дексаметазона низкое после местного применения в уши, любое увеличение системной концентрации вследствие почечной или печеночной дисфункции будет по-прежнему значительно ниже концентрации в плазме, хорошо переносимой детьми и взрослыми после перорального или внутривенного применения в рекомендованных дозах.

Пациентам с нарушением функции почек или печени подбор дозы не требуется.

Способ применения

Только для применения в уши.

Следует проинструктировать пациентов о необходимости перед применением энергично встряхивать флакон. Суспензию следует согреть, держа флакон в руке в течение нескольких минут, чтобы избежать головокружения, которое может возникнуть в результате закапывания холодной суспензии. Пациент должен лежать пораженным ухом вверх, капли следует закапывать, оттянув ушную раковину. Пациентам с острым средним отитом с шунтом барабанной перепонки следует 5 раз нажать на козелок внутрь, чтобы облегчить проникновение капли в среднее ухо. Такое положение должно сохраняться около 5 минут для облегчения проникновения капель в ухо. При необходимости повторить в противоположное ухо.

Чтобы предотвратить загрязнение наконечника и ограничить риск проникновения бактерий, необходимо соблюдать осторожность и не касаться ушной раковины или наружного слухового прохода и близлежащих участков или других поверхностей наконечником флакона. При хранении флакон должен быть плотно закрыт.

Дети.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Ципрофарм^® Декс не установлены для детей до 6 месяцев при остром среднем отите с шунтом барабанной перепонки и для детей до 1 года с острым внешним отитом. При исключительных обстоятельствах Ципрофарм^® Декс можно применять в данной группе детей после тщательной оценки врачом пользы и риска с учетом того, что клинический опыт недостаточен.

Передозировка

Передозировка при местном применении маловероятно. Однако проглатывание лекарственного средства Ципрофарм^® Декс, в результате чего может возникнуть передозировка, или длительная местная терапия в ухо может привести к супрессии гипоталамо-гипофизарно-надпочечной системы. Хотя снижение скорости роста у детей и/или угнетение концентрации кортизола в плазме может быть более выраженным после существенной передозировки или длительного лечения (например, несколько месяцев) препаратом Ципрофарм^® Декс, ожидается, что эффект будет транзиторным (от нескольких дней до нескольких недель) и легко обратимым без долгосрочных последствий.

При случайном проглатывании препарата лечение острой передозировки, как правило, проводится с помощью поддерживающей и системной терапии и может включать в себя прежде всего индукцию рвоты и промывание желудка.

Побочные реакции

В фазе II и III клинических исследований комбинации ципрофлоксацина и дексаметазона в форме ушных капель получали 937 пациентов. Это количество включало 400 пациентов с острым средним отитом с тимпаностомией и 537 пациентов с острым внешним отитом. Далее приведены побочные реакции, обнаруженные в ходе этих исследований.

Острый средний отит у детей с тимпаностомией.

Ниже указанные побочные реакции возникали у 0,5% или более пациентов с дефектом барабанной перепонки.

У одного пациента наблюдались: блокада тимпаностомы, зуд в ухе, тинитус, кандидоз полости рта, плач, головокружение и эритема.

Острый внешний отит

Ниже указанные побочные реакции возникали у 0,4% или более пациентов с дефектом барабанной перепонки.

У одного пациента наблюдались: дискомфорт в ухе, ухудшение слуха, чувство покалывания в ухе.

Нижеследующие побочные реакции возникали при проведении клинических исследований и постмаркетингового периода. Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1 /10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) или неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их степени тяжести.

Со стороны органов зрения: неизвестно – помутнение поля зрения.

Инфекции и инвазии: нечасто – кандидоз.

Со стороны иммунной системы: неизвестно – гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: нечасто – парестезии (звон в ушах), плач; редко – головокружение, головные боли.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто – боль в ушах; нечасто – дискомфорт в ушах, заложенность уха, оторея, зуд в ухе, грибковые инфекции уха; редко – тугоухость, шум в ушах, остаток препарата; неизвестно – припухлость ушной раковины.

Со стороны сосудов: нечасто – приливы крови.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто – рвота, дисгевзия.

Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто – эксфолиация кожи; редко – эритематозная сыпь.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: нечасто – окклюзия устройства (обструкция шунта барабанной перепонки), раздражительность, усталость.

Описание отдельных побочных реакций

Серьезные, иногда летальные реакции гиперчувствительности (анафилаксия), некоторые из которых возникали после первой дозы, наблюдались у пациентов, которые получали системные хинолоны.

Некоторые реакции сопровождались сердечно-сосудистой недостаточностью, потерей сознания, ангионевротическим отеком (включая отек гортани, глотки или лица), обструкцией дыхательных путей, одышкой, крапивницей и зудом.

Наблюдалось развитие вторичной инфекции после применения комбинации стероидов и противомикробных средств.

У пациентов, получавших системные фторхинолоны, наблюдались разрывы сухожилия плеча, кисти, ахиллового сухожилия или других сухожилий, которые нуждались в хирургическом восстановлении или приводили к длительной недееспособности. Исследования и постмаркетинговый опыт применения системных фторхинолонов свидетельствуют, что риск возникновения таких разрывов может увеличиваться у пациентов, которые получают кортикостероиды, особенно у пациентов пожилого возраста и при большой нагрузке на сухожилие, включая ахилловое сухожилие. Данные клинических исследований и постмаркетингового применения не продемонстрировали четкую связь между применением ципрофлоксацина в уши и нарушениями опорно-двигательной системы и соединительной ткани.

Дети. Показано, что Ципрофарм^® Декс является безопасным для детей от 6 месяцев при лечении острого среднего отита при шунте барабанной перепонки и для детей от 1 года при лечении острого внешнего отита. Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей такие же, как и у взрослых.

Срок годности

2 года.

Срок годности после вскрытия флакона – 28 суток.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ^оС. Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7,5 мл во флаконе. По 1 флакону в пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АО «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.