Эналозид Форте

Неофициальный перевод на русский язык текста утвержденной инструкции о применении лекарственного средства с украинского языка

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЭНАЛОЗИД^®Форте

(ЭНАЛОЗИДFORTE)

Состав:

действующие вещества: эналаприла малеат, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит эналаприла малеата в пересчете на 100 % сухое вещество – 20 мг, гидрохлоротиазида (гидрохлортиазида) в пересчете на 100 % сухое вещество – 12,5 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат; крахмал кукурузный; крахмал прежелатинизированный 1500; лактозы моногидрат (200); железа оксид жёлтый (Е 172); магния стеарат.

Лекарственная форма.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки жёлтого цвета плоскоцилиндрической формы с фаской и риской. На поверхности таблеток допускаются вкрапления.

Фармакотерапевтическая группа.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и диуретики. Код ATХ C09B A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эналозид^® Форте является комбинацией ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (эналаприла малеат) и диуретика (гидрохлоротиазид).

Эналаприла малеат

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) – это пептидиловая дипептидаза, которая катализирует превращение ангиотензина I в прессорную субстанцию ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который угнетает АПФ. Угнетение АПФ приводит к уменьшению уровня в плазме крови ангиотензина II, что ведет к увеличению активности ренина плазмы крови (через угнетение негативной обратной связи при высвобождении ренина) и уменьшения секреции альдостерона.

АПФ идентичен кининазе II. Следовательно, эналаприл может также блокировать распад брадикинина, являющегося мощным вазодепрессорным пептидом. Однако роль этого факта в реализации терапевтических эффектов эналаприла остается неизвестной.

Механизм действия

Хотя механизм, через который эналаприл снижает артериальное давление, прежде всего связывают с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), играющей основную роль в регуляции артериального давления, эналаприл может проявлять антигипертензивный эффект даже у пациентов с низкорениновой гипертензией.

Эналаприла малеат– гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид – диуретическое и антигипертензивное средство, увеличивающее активность ренина плазмы крови. Хотя эналаприл оказывает антигипертензивное действие даже у пациентов с низкорениновой гипертензией, сопутствующее назначение гидрохлоротиазида приводит к большему снижению артераиального давления у этих пациентов.

Двойная блокада

Два крупных рандомизированных, контролируемых исследования (ONTARGET (Текущее международное исследование применения телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом), VA NEPHRON-D (Исследование нефропатии при диабете, проводившееся департаментом США по делам ветеранов) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецептора ангиотензина II.

ONTARGET – исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или больными сахарным диабетом II типа, сопровождавшимся признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D – исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали существенного благоприятного влияния на результаты со стороны почек и/или сердечно-сосудистой системы и летальности, в то же время наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также можно отнести к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Исследование алискирена при диабете II типа с применением конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) – исследование, предназначенное для проверки преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом. и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистой системы, или обеими патологиями. Исследование было прекращено преждевременно из-за повышенного риска неблагоприятных результатов. Летальность из-за сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта в группе алискирена была выше, чем в группе плацебо, а указанные побочные реакции и серьезные побочные реакции (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Всасывание

После приема эналаприла малеат быстро всасывается, а пиковые концентрации эналаприла достигаются в течение одного часа. На основании данных о выделении с мочой степень абсорбции эналаприла малеата составляет примерно 60%. После абсорбции эналаприл быстро и в значительной степени гидролизуется до эналаприлата – мощного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Пиковые концентрации в сыворотке крови эналаприлата регистрируются через 3–4 часа после приема пероральной дозы эналаприла малеата. Основными компонентами мочи являются эналаприлат, на который приходится примерно 40 % дозы, и эналаприл в неизмененном виде. За исключением превращения в эналаприлат, признаков существенного метаболизма эналаприла нет. Профиль концентрации эналаприлата в сыворотке крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, которая, очевидно, ассоциируется со связыванием АПФ. У лиц с нормальной функцией почек равновесная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигалась на четвертый день применения эналаприла малеата. На абсорбцию эналаприла малеата после приема внутрь не влияет присутствие пищи в желудочно-кишечном тракте. Степень абсорбции и гидролиза эналаприла сходна для различных доз в рекомендуемом терапевтическом диапазоне.

Распределение

Исследования на собаках свидетельствуют о том, что эналаприл не пересекает гематоэнцефалический барьер или пересекает его в незначительной степени; эналаприлат не попадает в мозг. Эналаприл пересекает плацентарный барьер. Гидрохлоротиазид пересекает плацентарный барьер, но не пересекает гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

За исключением превращения в эналаприлат, признаков существенного метаболизма эналаприла нет. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками.

Выведение

Эналаприлат выводится преимущественно почками. Основными компонентами лекарственного средства в моче являются эналаприлат, который составляет около 40 % дозы, и эналаприл в неизмененном виде. Эффективный период полувыведения для накопления эналаприлата после перорального приема эналаприла малеата составляет 11 часов. В исследованиях концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови в течение по крайней мере 24 часов период полувыведения из плазмы крови изменялся в пределах от 5,6 до 14,8 часов. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. При пероральном применении минимум 61 % дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.

Почечная недостаточность

Эналаприлат выводится из общего кровообращения с помощью гемодиализа.

Лактация

После однократной пероральной дозы 20 мг у пяти женщин после родов средняя пиковая концентрация эналаприла в грудном молоке составляла 1,7 мкг/л (диапазон от 0,54 до 5,9 мкг/л) через 4–6 часов после приема. Средняя пиковая концентрация эналаприлата составляла 1,7 мкг/л (диапазон 1,2 мкг/л – 2,3 мкг/л); пики наблюдались в разное время в течение 24 часов. По данным пиковой концентрации в грудном молоке, расчетная максимальная доза, получаемая младенцем при грудном вскармливании, составляет около 0,16 % от материнской дозы в пересчете на массу тела. Женщина, принимавшая эналаприл для перорального применения по 10 мг/сутки в течение 11 месяцев, имела пиковую концентрацию эналаприла в молоке 2 мкг/л через 4 часа после приема и пиковую концентрацию эналаприлата 0,75 мкг/л приблизительно через 9 часов после приема. Общее количество эналаприла и эналаприлата, определяемое в грудном молоке в течение 24 часов, составляло 1,44 мкг/л и 0,63 мкг/л молока соответственно. Концентрация эналаприлата в грудном молоке не определялась (< 0,2 мкг/л) через 4 часа после однократного приема 5 мг эналаприла у одной женщины и 10 мг у двух женщин; уровни эналаприла не определялись.

Клинические свойства.

Показания.

Эналозид^® Форте показан для лечения легкой и умеренной гипертензии у пациентов, у которых была достигнута стабилизация состояния при применении отдельных компонентов в таких же пропорциях (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамические свойства»).

Противопоказания.

• Гиперчувствительность к активному веществу (активным веществам) или какому-либо другому компоненту, указанному в разделе вспомогательных веществ.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
• Анурия.
• Ангионевротический отек, связанный с назначением ранее ингибиторов АПФ, в анамнезе.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• Гиперчувствительность к лекарственным средствам, производным сульфонамида.
• Беременные или женщины, которые планируют забеременеть (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Одновременное применение лекарственного средства Эналозид^® Форте со средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамические свойства»).
• Эналозид^® Форте не следует применять в комбинации с ингибитором неприлизина (например, с сакубитрилом/валсартаном) из-за повышенного риска отека. Не следует применять Эналозид^® Форте в течение 36 часов после перехода на сакубитрил/валсартан, лекарственное средство, содержащее ингибитор неприлизина, или после перехода с него на другое лекарственное средство (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Эналаприла малеат – гидрохлоротиазид

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

В клинических исследованиях было продемонстрировано, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенным риском побочных явлений (гипотензии, гиперкалиемии и ухудшением функции почек, в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с использованием одного препарата, который блокирует РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакодинамические свойства»).

Другие антигипертензивные средства

Одновременное применение этих лекарственных средств может усиливать гипотензивный эффект эналаприла и гидрохлоротиазида. Одновременное применение с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами может дополнительно снижать артериальное давление.

Литий

Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ. Одновременное применение тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ может дополнительно повышать уровень лития и увеличивать риск токсического действия лития.

Применение лекарственного средства Эналозид^® Форте одновременно с лекарственными средствами лития не рекомендовано, но, если такая комбинация необходима, нужно тщательно контролировать уровни лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2), могут ослаблять эффекты диуретиков и других антигипертензивных средств. По этой причине антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или диуретиков может быть ослаблен при применении НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Одновременное применение НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2) и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ демонстрирует дополнительный эффект относительно повышения уровня калия в сыворотке крови и может привести к нарушению функции почек. Эти эффекты, как правило, обратимы. Редко может развиваться почечная недостаточность, в частности у пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов пожилого возраста или пациентов с дегидратацией, включая пациентов, получающих диуретики). Поэтому такую ​​комбинацию лекарственных средств следует осторожно назначать пациентам с ослабленной функцией почек.

Эналаприла малеат

Калийсберегающие диуретики или добавки калия

Ингибиторы АПФ снижают потери калия, вызванные применением диуретиков. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), добавки калия, заменители соли, содержащие калий или другие лекарственные средства, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови (например, средства, в состав которых входит триметоприм), особенно у пациентов с нарушением функции почек, может приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Если показано одновременное применение калийсберегающих диуретиков, добавок калия или заменителей соли, содержащих калий, в связи с гипокалиемией, лечение необходимо проводить с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики)

Предварительное лечение диуретиками в больших дозах может приводить к дегидратации и риску развития гипотензии в начале лечения эналаприлом (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Гипотензивный эффект может быть ослаблен путем отмены диуретика, увеличением объема жидкости в организме или увеличением потребления соли.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики

Одновременный прием определенных анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дополнительному снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства золота

Сообщалось о редких нитроидных реакциях (покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия) у пациентов, получавших инъекционные лекарственные средства золота (ауротиомалат натрия) одновременно с ингибитором АПФ, в том числе эналаприлом.

Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR)

Сопутствующий прием с ингибиторами mTOR (такими как темсиролимус, сиролимус, эверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы неприлизина

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами неприлизина (например сакубитрилом, рацекадотрилом) может повышать риск ангионевротического отека.

Одновременное применение эналаприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку сопутствующее ингибирование неприлизина и АПФ может повышать риск ангионевротического отека. Не следует применять сакубитрил/валсартан в течение 36 часов после приема последней дозы эналаприла. Терапию эналаприлом не следует начинать в течение 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Алкоголь

Алкоголь потенцирует гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Антидиабетические лекарственные средства

Результаты эпидемиологических исследований показывают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических лекарственных средств (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может привести к снижению уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Такой эффект, вероятно, произойдет в течение первых недель сопутствующего лечения и у пациентов с нарушением функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Ацетилсалициловая кислота, тромболитические лекарственные средства и β-блокаторы

Применение эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитическими средствами и β-блокаторами является безопасным.

Гидрохлоротиазид

Недеполяризующие мышечные релаксанты

Тиазиды могут усиливать восприимчивость к тубокурарину.

Алкоголь, барбитураты или опиоидные анальгетики

Могут потенцировать развитие ортостатической гипотензии.

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные и инсулин)

Может потребоваться корректировка дозы антидиабетического средства (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Смолы колестирамина и колестипола

Абсорбция гидрохлоротиазида уменьшается в присутствии анионно-обменных смол. Разовая доза средства колестираминовой или колестиполовой смолы связывается с гидрохлоротиазидом и снижает его абсорбцию из желудочно-кишечного тракта на 85 % и 43 % соответственно.

Увеличение интервала QT (например, хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол)

Повышен риск возникновения трепетания-мерцания желудочков.

Гликозиды наперстянки

Гипокалиемия может активизировать или усиливать реакцию со стороны сердца на токсические эффекты наперстянки (например, повышение вентрикулярной возбудимости).

Кортикостероиды, АКТГ

Усиливается электролитный дисбаланс, в частности гипокалиемия.

Калийуретические диуретики (например фуросемид), карбеноксолон или злоупотребление слабительными средствами

Гидрохлоротиазид может увеличивать потери калия и магния.

Пресорные амины (например, адреналин)

Эффект прессорных аминов может быть понижен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Цитостатические лекарственные средства (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут уменьшать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Дети

Исследование лекарственных взаимодействий проводилось только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Эналаприла малеат–гидрохлоротиазид

Гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. У пациентов с гипертензией, применяющих Эналозид^® Форте, симптоматическая гипотензия с большей вероятностью возникнет при пониженном объеме циркулирующей крови, например вследствие терапии диуретиками, диеты с ограниченным потреблением соли, диареи или рвоты (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»). У таких пациентов следует регулярно, через определенные интервалы времени, определять уровни электролитов в сыворотке крови. Особенно внимательным должен быть подход к лечению пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульта. Симптоматическая гипотензия наблюдалась у пациентов с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью с нарушениями функции почек и без них. Она чаще встречается у пациентов с более серьезными степенями сердечной недостаточности, о чем свидетельствует использование высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемия или функциональные нарушения функции почек. Терапию таких пациентов следует начинать под контролем, за пациентами следует внимательно наблюдать при коррекции дозы лекарственного средства Эналозид^® Форте и/или диуретика. Подобный подход можно применять и к пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульта. При гипотензии следует положить пациента в постель и, в случае необходимости, использовать внутривенное введение физраствора. Преходящая гипотензия при назначении лекарственного средства не является противопоказанием для дальнейшего его применения, если после нормализации объема циркулирующей крови повышается артериальное давление, терапия может быть восстановлена ​​в обычных дозах.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, имеющих нормальное или низкое артериальное давление, Эналозид^® Форте может вызвать дополнительное снижение системного артериального давления. Этот эффект предсказуем и, как правило, не является поводом для прекращения лечения. Если гипотензия становится симптоматической, может потребоваться уменьшение дозы и/или отмена диуретика и/или лекарственного средства Эналозид^® Форте. Нарушение функции почек

Сообщалось о почечной недостаточности во время терапии эналаприлом, преимущественно у пациентов с серьезной сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечных артерий. При быстрой диагностике и правильном лечении почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, обычно обратима.

Эналозид^® Форте не следует назначать пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин и >30 мл/мин), пока титрование эналаприла не достигнет дозы препарата в данной лекарственной форме (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время терапии эналаприлом в сочетании с диуретиком у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без каких-либо признаков заболевания почек до начала лечения возникало повышение содержания мочевины и креатинина в крови (см. раздел «Особенности применения. Эналаприла малеат: нарушение функции почек; Гидрохлоротиазид: Нарушение функции почек»). В таких случаях лечение лекарственным средством Эналозид^® Форте следует прекратить. Такая ситуация должна указывать на возможность существования стеноза почечных артерий (см. раздел «Особенности применения. Эналаприла малеат: Реноваскулярная гипертензия»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Есть показания, что при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена у пациентов повышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность). В связи с этим двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамические свойства»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, ее следует проводить под наблюдением врача с тщательным регулярным мониторингом почек, водно-электролитного баланса и артериального давления. Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Гиперкалиемия

При комбинированном применении эналаприла и диуретика в низких дозах нельзя исключить возможность развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения. Эналаприла малеат: гиперкалиемия»).

Литий

Как правило, не рекомендуется применять литий в сочетании с эналаприлом и диуретиками (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактоза

В состав лекарственного средства Эналозид^® Форте входит лактоза. Если у Вас установлена ​​непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям не установлены.

Эналаприла малеат

Аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все другие вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с обструкцией путей оттока из левого желудочка и избегать применения при кардиогенном шоке и гемодинамически значимой обструкции.

Нарушение функции почек

Сообщалось о развитии почечной недостаточности, связанной с применением эналаприла, которая наблюдалась преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, включая стеноз почечных артерий. При своевременной диагностике и соответствующем лечении почечная недостаточность, связанная с применением эналаприла, как правило, обратима (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения. Эналаприла малеат: Гидрохлоротиазид, Нарушение функции почек; Гидрохлоротиазид: Нарушение функции почек»).

Реноваскулярная гипертензия

Существует повышенный риск гипотензии и почечной недостаточности, если пациенты с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки получают ингибиторы АПФ. Ослабление функции почек может возникать даже при легких изменениях уровня креатинина в сыворотке крови. Для таких пациентов лечение следует начинать с низких доз и под пристальным наблюдением врача, с осторожностью увеличивать дозу и контролировать функцию почек.

Пациенты на гемодиализе

Применение эналаприла противопоказано пациентам, нуждающимся в проведении диализа при почечной недостаточности. Анафилактоидные реакции наблюдались у пациентов, находившихся на диализе с использованием мембран с высокой пропускной способностью (например, AN 69®) и получавших одновременно ингибиторы АПФ. Для таких пациентов следует использовать диализные мембраны другого типа или гипотензивные средства других классов.

Трансплантация почки

Нет опыта применения лекарственного средства пациентам, которые недавно перенесли операцию по трансплантации почки. Поэтому этим пациентам не рекомендовано лечение эналаприлом.

Печеночная недостаточность

Редко применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирует к фульминантному некротическому гепатиту, иногда с летальным исходом. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациентам, принимающим ингибиторы АПФ и у которых возникла желтуха или значительное увеличение уровней ферментов печени, следует отменить ингибитор АПФ и установить соответствующее медицинское наблюдение (см. раздел «Особенности применения. Гидрохлоротиазид: Нарушение функции печени»).

Нейтропения/агранулоцитоз

Сообщалось о нейтропении/агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других усложняющих факторов нейтропения возникает редко. Эналаприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозом сосудов, которые проходят иммуносупрессантную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, или при комбинации этих осложняющих факторов, особенно если уже существует нарушение функции почек. У некоторых из этих пациентов развивались серьезные инфекции, которые иногда не отвечали на интенсивную терапию антибиотиками. При назначении эналаприла таким пациентам рекомендуется периодический мониторинг количества лейкоцитов, а пациенты должны сообщать о любом проявлении инфекции.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая эналаприл, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови. К факторам развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, снижение функции почек, возраст > 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, в частности обезвоживание, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и сопутствующее применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), пищевых добавок или солевых заменителей, содержащих калий (например, средства, в состав которых входит триметоприм) или другие средства, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови (например гепарин). Применение добавок калия, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли, содержащих калий, или других средств, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови, в частности, пациентами с нарушениями функции почек может приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может стать причиной серьезной и даже летальной аритмии. Если одновременное назначение эналаприла и любого из вышеупомянутых средств необходимо, эти лекарственные средства следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения. Эналаприла малеат: Гидрохлоротиазид, Гиперкалиемия; Гидрохлоротиазид: Метаболические и эндокринные расстройства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия

Пациентам с сахарным диабетом, принимающим пероральные антидиабетические средства или инсулин и принимающим ингибитор АПФ, следует рекомендовать тщательно проверять уровень сахара в крови, особенно в течение первого месяца комбинированной терапии (см. разделы «Особенности применения. Гидрохлоротиазид: Метаболические на эндокринные расстройства Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

При лечении ингибиторами АПФ, включая эналаприла малеат, наблюдались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Эти реакции могут возникать в любое время в течение лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить лечение лекарственным средством Эналозид^® Форте и установить тщательное наблюдение за состоянием пациента с целью полного устранения симптомов до выписки пациента. Даже в случаях, когда наблюдается только отек языка без респираторного дистресса, необходимо длительное наблюдение за состоянием пациента, поскольку лечение антигистаминными средствами и кортикостероидами может быть недостаточным.

Очень редко сообщали о летальных случаях в результате ангионевротического отека, сопровождавшегося отеком гортани или языка. У пациентов с отеком языка, голосовой щели или гортани возможно возникновение обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов с хирургическим лечением дыхательных путей в анамнезе. В случаях отека языка, голосовой щели или гортани, который может привести к обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести подкожно раствор адреналина 1:1000 (0,3 мл – 0,5 мл) и/или предпринять другие меры по освобождению дыхательных путей.

У пациентов негроидной расы, принимавших АПФ, чаще возникал ангионевротический отек по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако в целом считается, что у представителей негроидной расы повышен риск возникновения ангионевротического отека.

Пациенты, у которых ранее возникал ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, могут быть в большей степени склонны к возникновению ангионевротического отека во время терапии ингибиторами АПФ (см. также раздел «Противопоказания»).

Совместимый прием ингибиторов АПФ и ингибиторов mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отека.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и ингибиторов неприлизина может повышать риск ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации ядом перепончатокрылых

Изредка у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, развивались угрожавшие жизни анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых. Подобных реакций можно избежать, если до начала десенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ​​ЛПНП

У пациентов, применявших ингибиторы АПФ при проведении афереза ​​липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с декстраном сульфатом, редко возникали анафилактоидные реакции, угрожавшие жизни. Подобных реакций можно избежать, временно приостановив применение ингибитора АПФ перед проведением каждого сеанса афереза.

Кашель

Наблюдались случаи кашля во время терапии ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, постоянный характер и прекращается после отмены лекарственного средства. Кашель, возникающий вследствие применения ингибиторов АПФ, следует учитывать при дифференциальном диагнозе кашля.

Хирургические вмешательства/анестезия

Во время больших хирургических вмешательств или во время анестезии с применением средств, вызывающих гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично до компенсаторного высвобождения ренина. Гипотензию, объясняемую подобным механизмом, можно корректировать увеличением объема жидкости (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Не следует начинать прием ингибиторов АПФ в период беременности. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается важным, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные средства, имеющие утвержденный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это необходимо, следует начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Этнические отличия

Как и при применении других ингибиторов АПФ, эналаприл менее эффективен по снижению артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Возможно, это объясняется более высоким показателем превалирования низкоактивной рениновой системы среди пациентов негроидной расы, больных гипертензией.

Гидрохлоротиазид

Нарушение функции почек

Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для пациентов с нарушением функции почек и неэффективны при уровне клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже (т. е. при умеренной или тяжелой почечной недостаточности) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения. – Гидрохлоротиазид: нарушение функции почек»).

Эналозид^® Форте не следует назначать пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤ 80 мл/мин), пока титрование отдельных компонентов не достигнет дозы лекарственного средства в комбинированной таблетке.

Заболевание печени

Пациентам с нарушением или прогрессирующим нарушением функции печени тиазиды следует назначать с осторожностью, поскольку даже при незначительных нарушениях водно-электролитного баланса может возникнуть печеночная кома (см. раздел «Особенности применения.

Метаболические эндокринные расстройства

Терапия тиазидами может снижать толерантность к глюкозе. В некоторых случаях может потребоваться коррекция доз антидиабетических средств, включая инсулин (см. раздел «Особенности применения. Эналаприла малеат: Пациенты с диабетом»).

Тиазиды могут снижать уровни натрия, магния и калия в сыворотке крови.

Повышение уровней холестерина и триглицеридов может ассоциироваться с терапией тиазидными диуретиками; однако при применении гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг, содержащейся в лекарственном средстве Эналозид^® Форте, сообщалось о минимальных эффектах или их отсутствии. Кроме того, в клинических исследованиях гидрохлоротиазида в дозе 6 мг не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели глюкозы, холестерина, триглицеридов, натрия, магния или калия.

Тиазиды могут уменьшить экскрецию кальция с мочой и вызвать прерывистое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может свидетельствовать о латентном гиперпаратиреозе. Перед проверкой функции паращитовидных желез прием тиазидов следует прекратить.

Терапия тиазидами может вызвать гиперурикемию и/или обострение подагры у некоторых пациентов. Это влияние на гиперурикемию является дозозависимым. Кроме того, эналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в моче и таким образом может ослабить гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида. У пациентов, получающих диуретическую терапию, следует регулярно измерять уровни электролитов в сыворотке крови через соответствующие интервалы времени. Тиазиды (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Опасными признаками нарушения водно-электролитного баланса являются ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, повышенная утомляемость, боли в мышцах или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота и рвота

Хотя при применении тиазидных диуретиков может возникнуть гипокалиемия, совместная терапия с эналаприлом может уменьшить гипокалиемию, вызванную применением диуретика. Риск гипокалиемии может повышаться у пациентов с циррозом печени, у пациентов с повышенным диурезом, с недостаточным пероральным употреблением электролитов и у пациентов, одновременно получающих терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В жаркую погоду у пациентов, подверженных отекам, может возникнуть гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно умеренный и не требует лечения.

Тиазиды могут увеличивать выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Немеланомный рак кожи

Во время эпидемиологических исследований наблюдался повышенный риск немеланомного рака кожи (базальноклеточная карцинома [БКК] и плоскоклеточная карцинома [ПКК]) вследствие увеличения кумулятивной дозы гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может способствовать развитию немеланомного рака кожи.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске развития немеланомного рака кожи. Таким пациентам следует рекомендовать принимать профилактические меры для снижения воздействия солнечного и искусственного ультрафиолетового излучения. Пациенты должны регулярно проверять свою кожу относительно возникновения новых поражений и немедленно сообщать врачу о подозрительных поражениях кожи. Применение гидрохлоротиазида может также нуждаться в пересмотре для пациентов, ранее перенесших немеланомный рак кожи (см. раздел «Побочные реакции»).

Антидопинговый тест

Гидрохлоротиазид, содержащийся в данном лекарственном средстве, может привести к положительному аналитическому результату при проведении антидопингового теста.

Гиперчувствительность

При приеме тиазидов реакции повышенной чувствительности могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без них. Сообщали о случаях обострения или реактивации системной красной волчанки во время применения тиазидов.

Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, вызывающую хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острой закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое начало понижения остроты зрения или боли в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата.

Нелеченая острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение – это как можно скорее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно необходимо применять оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Острая респираторная токсичность
После приема гидрохлоротиазида сообщалось об очень редких тяжелых случаях острой
респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ГРДС).
Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема
гидрохлоротиазида. В начале заболевания симптомы включают одышку, лихорадку,
ухудшение состояния лёгких и гипотензию. Если есть подозрение на ГРДС, гидрохлоротиазид следует
отменить и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам,
ранее перенесших ГРДС после приема гидрохлоротиазида.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Лекарственное средство не должно применяться беременными или женщинами, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Кормление грудью

Эналаприл и тиазидные диуретики проникают в грудное молоко. Применение лекарственного средства Эналозид^® Форте в период кормления грудью не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать, что иногда может возникнуть головокружение или усталость (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Артериальная гипертензия

Обычная доза – 1/2 таблетки, при необходимости можно повысить до 1 таблетки 1 раз в сутки. Максимальная доза составляет 2 таблетки в день.

Предварительное лечение диуретиками

Симптоматическая артериальная гипотензия может возникать в начале лечения лекарственным средством Эналозид^® Форте; чаще артериальная гипотензия наблюдается у пациентов с нарушением водного и/или солевого баланса вследствие предварительного применения диуретиков. Терапию диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала применения лекарственного средства Эналозид^® Форте (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка при нарушении функции почек

Поскольку начальная доза эналаприла при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин и >30 мл/мин) составляет 5–10 мг, Эналозид^® Форте; не следует назначать как начальную терапию (см. раздел «Особенности применения»). Таким пациентам Эналозид^® Форте; можно применять только после определения титрования дозы каждого из компонентов.

Применение лекарственного средства Эналозид^® Форте противопоказано пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин.

Способ применения

Пероральное применение.

Дети.

Безопасность и эффективность применения детям не установлены.

Передозировка.

Конкретная информация по лечению передозировки лекарственным средством Эналозид^® Форте отсутствует. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Использование лекарственного средства следует прекратить и тщательно обследовать пациента. Предлагаемые меры включают провоцирование рвоты, прием активированного угля и применение слабительных средств, если лекарственное средство было принято недавно, а также коррекцию дегидратации, электролитного дисбаланса и артериальной гипотензии посредством общепринятых мер.

Эналаприла малеат

Основным проявлением передозировки является выраженная артериальная гипотензия, возникающая в течение шести часов после приема таблеток и сопровождающаяся блокадой ренин-ангиотензиновой системы и ступором. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, учащенное сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель. Сообщалось, что после приема эналаприла малеата в дозах 300 мг и 440 мг уровни эналаприлата в сыворотке крови были соответственно в 100 и 200 раз выше уровня при применении терапевтических доз лекарственного средства.

Рекомендуемым лечением при передозировке является введение физиологического раствора. Если возникает артериальная гипотензия, пациенту следует предоставить горизонтальное положение, положив его на спину и приподняв нижние конечности (shock position). Если это возможно, следует рассмотреть вопрос об инфузионном введении ангиотензина II и/или внутривенном введении катехоламинов. Если лекарственное средство было принято недавно, следует проводить мероприятия, направленные на выведение эналаприла малеата из организма (например, провоцирование рвоты, промывание желудка, применение абсорбентов и сульфата натрия). Эналаприл может быть удален из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При брадикардии, резистентной к проводимой терапии, показано применение кардиостимулятора. Следует постоянно контролировать основные показатели жизнедеятельности организма, уровни электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид

Наиболее частыми признаками и симптомами являются проявления нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратация в результате чрезмерного диуреза. При одновременном приеме средств наперстянки гипокалиемия может усиливать течение аритмий.

Побочные реакции.

Эналозид^® Форте обычно хорошо переносится. В клинических исследованиях побочные реакции были легкими, носили преходящий характер и в большинстве случаев не требовали прекращения терапии.

Наиболее распространенными побочными реакциями, выявленными во время клинических исследований лекарственного средства Эналозид^® Форте, были головная боль и кашель.

О последующих побочных реакциях сообщали при применении лекарственного средства Эналозид^® Форте, монотерапии эналаприлом или гидрохлоротиазидом в ходе клинических исследований или во время постмаркетингового применения. Все побочные реакции изложены в соответствии с классом систем органов и частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не известна (невозможно рассчитать по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии.

Нечасто: сиалоаденит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы).

Частота неизвестна: немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия (включая апластическую и гемолитическую анемию).

Редко: нейтропения, снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, лейкопения, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Расстройства иммунной системы.

Часто: анафилактическая реакция.

Нарушение функции эндокринной системы.

Частота неизвестна: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).

Метаболические нарушения.

Часто: гипокалиемия, повышение уровня холестерина, повышение уровня триглицеридов, гиперурикемия.

Нечасто: гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»), гипомагниемия, подагра**, электролитный дисбаланс (включая гипонатриемию).

Редко: повышение уровня глюкозы в крови.

Очень редко: гиперкальциемия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы и психических нарушений.

Часто: головные боли, депрессия, синкопе, изменение вкусовых ощущений.

Нечасто: спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность, парестезия, вертиго, ослабление либидо**, беспокойство.

Редко: патологические сны, нарушение сна, парез (вследствие гипокалиемии).

Со стороны органов зрения.

Очень часто: потеря остроты зрения.

Нечасто: временно размытое зрение, ксантопсия.

Частота неизвестна: хориоидный выпот, острая близорукость, острая закрытоугольная глаукома.

Нарушение функции слуха и равновесия.

Нечасто: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очень часто: головокружение.

Часто: гипотензия, ортостатическая гипотензия, нарушение ритма, стенокардия, тахикардия.

Нечасто: приливы, сердцебиение, некротизирующий ангиит (васкулит), инфаркт миокарда или инсульт, возможно, вследствие чрезмерной гипотензии у пациентов группы высокого риска (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: синдром Рейно.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и органов средостения.

Очень часто: кашель.

Часто: одышка.

Нечасто: ринорея, боль в горле и охриплость голоса, бронхоспазм/астма.

Редко: легочные инфильтраты, респираторный дистресс (включая пневмонит и отек легких), ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота.

Часто: диарея, боль в животе.

Нечасто: илеус, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, пептическая язва, метеоризм**.

Редко: стоматит/афтозные язвы, глоссит.

Очень редко: ангионевротический отек кишечника.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Редко: печеночная недостаточность, некроз печени (может быть летальным), гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, холецистит (в частности, у пациентов с уже существующей желчекаменной болезнью).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: сыпь (экзантема), гиперчувствительность/ангионевротический отек: сообщали об ангионевротическом отеке лица, конечностей, губах, языке, голосовой щели и/или гортани.

Нечасто: диафорез, зуд, крапивница, алопеция, светочувствительность.

Редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, кожная красная волчанка, эритродермия, пемфигоид.

Частота неизвестна: сообщалось о комплексе симптомов, который мог включать некоторые или все из следующих симптомов: лихорадку, серозит, васкулит, миалгию/миозит, артралгию/артрит, положительный результат анализа на антинуклеарный фактор, повышенную СОЭ, эозинофилию и лейкоцитоз. Может возникать сыпь, фоточувствительность или другие дерматологические проявления.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: мышечные судороги †.

Нечасто: мышечные спазмы, артралгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия, гликозурия.

Редко: олигурия, интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: импотенция.

Редко: гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто: астения.

Часто: боль в груди, усталость.

Нечасто: недомогание, лихорадка.

Лабораторное исследование.

Часто: гиперкалиемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Нечасто: повышение уровня азота мочевины крови, гипонатриемия.

Редко: повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в сыворотке крови.

^*Показатель частоты сравним с таковым в группах плацебо и активного контроля в клинических исследованиях.

^**Наблюдалось только при применении гидрохлоротиазида в дозах 12,5 мг и 25 мг.

^†Частота реакции «мышечные судороги» определена как «часто» для гидрохлоротиазида в дозах 12,5 мг и 25 мг, хотя частота реакции для гидрохлоротиазида в дозе 6 мг определена как «нечасто».

Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома).

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между применением гидрохлоротиазида и развитием немеланомного рака кожи (БКК и ПКК) (см. также раздел «Особенности применения»).

Наибольшее исследование включало 71553 случая БКК среди 1430883 человек контрольной популяции и 8629 случаев ПКК среди 172462 человек контрольной популяции. Высокие кумулятивные дозы гидрохлоротиазида (≥ 50000 мг) были связаны со скорректированным отношением рисков (ОР) 1,29 (95% ДИ: 1,23 – 1,35) для БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68 – 4,31) для ПКК. Соотношение кумулятивная дозировка/реакция наблюдалось как для БКК, так и для ПКК. В другом исследовании оценивали связь между раком губы (ПКК) и экспозицией гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы были среди 63067 человек контрольной популяции. Соотношение кумулятивная доза/реакция было продемонстрировано с скорректированным ОР 2,1 (95 % ДИ: 1,7 – 2,6) для разового применения, которое увеличивалось до ОР 3,9 (95 % ДИ: 3,0 – 4,9) для большего применения (≥25000 мг) и ОР 7,7 (95% ДИ: 5,7 – 10,5) для высокой кумулятивной дозы (≥ 100000 мг).

Срок годности.

2 года.

Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 2 или 3 блистера, вложенных в пачку.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.