Гипноранум®

Неофициальный перевод на русский язык текста утвержденной инструкции о применении лекарственного средства с украинского языка

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ГИПНОРАНУМ^® (HІPNORANUM)

Состав:

действующее вещество: севофлуран;

1 флакон содержит севофлурана 250 мл.

Лекарственная форма.

Жидкость для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная, летучая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для общей анестезии. Галогенированные производные углеводородов. Севофлуран. Код АТХ N01A B08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ингаляционное применение лекарственного средства для вводного наркоза вызывает быструю потерю сознания, которая быстро восстанавливается после окончания анестезии. Вводный наркоз сопровождается минимальным возбуждением или признаками раздражения верхних дыхательных путей и не вызывает повышенной секреции в трахеобронхиальном дереве и стимуляции центральной нервной системы (ЦНС). В исследованиях в педиатрической практике (введение в наркоз с помощью маски) возникновение кашля при применении севофлурана было значительно ниже, чем при применении галотана. Как и другие средства для ингаляционного наркоза, севофлуран вызывает дозозависимое угнетение дыхательной функции и снижение артериального давления. У человека адреналин-индуцированный аритмогенный пороговый уровень севофлурана соответствует такому же уровню изофлурана и превышает пороговый уровень галотана.

Севофлуран действует минимально на внутричерепное давление и не уменьшает реакцию на СО₂.

Севофлуран не оказывает клинически значимого влияния на функцию печени или почек и не вызывает усиления почечной и печеночной недостаточности. Севофлуран не влияет на концентрационную функцию почек даже при длительном наркозе (примерно до 9 часов).

Фармакокинетика.

В результате слабой растворимости севофлурана в крови концентрация в альвеолах быстро растет после введения и быстро снижается после прекращения введения анестезирующего средства.

Быстрое и экстенсивное выведение севофлурана легкими способствует минимизации количества анестезирующего средства, которое может метаболизироваться. У людей < 5% абсорбированного севофлурана метаболизируется с помощью цитохрома Р₄₅₀ (CYP) 2E1, в результате чего образуется гексафлюроизопропанол (HFIP) с освобождением неорганического фторида и углекислого газа (или одной углеводной части). Затем HFIP быстро соединяется с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой. Других путей метаболизма севофлурана не было отмечено. Это единственный фторированный летучий анестетик, который не метаболизируется до трифторуксусной кислоты.

Концентрация фторид-иона зависит от продолжительности анестезии, концентрации севофлурана и состава смеси для анестезии. Дефторирование севофлурана не индуцируется барбитуратами. Примерно у 7% взрослых пациентов во время клинической программы было определено содержание неорганических фторидов в концентрации более 50 μМ, но клинического влияния на почечную функцию не наблюдалось.

Клинические исследования

Исследование эффективности

Проводили многочисленные клинические исследования севофлурана как анестезирующего средства для детей и для взрослых пациентов. Результаты исследований продемонстрировали, что севофлуран обеспечивает плавную, быструю индукцию, а также быстрый выход из анестезии.

Применение севофлурана в исследованиях ассоциировалось с более быстрой индукцией и более быстрым выходом из анестезии, реакцией на команды, ориентированием, чем в группах сравнения.

Анестезия у взрослых

У взрослых пациентов, у которых индукция проводилась с помощью маски, севофлуран обеспечивал плавную и быструю индукционную анестезию. В трех исследованиях в амбулаторных условиях и в 25 исследованиях в стационарных условиях, включавших 3591 взрослого пациента (2022 применяли севофлуран, 1196 — изофлуран, 111 — энфлуран и 262 — пропофол), севофлуран зарекомендовал себя как эффективное средство для поддержания анестезии. Севофлуран проявил себя как адекватное средство при применении в нейрохирургии, при кесаревом сечении, аорто-коронарном шунтировании, а также у пациентов без сердечных заболеваний с риском ишемии миокарда.

Анестезия у детей

В двух исследованиях в амбулаторных условиях и в трех исследованиях в стационарных условиях, включавших 1498 детей (837 применяли севофлуран, 661 — галотан), севофлуран зарекомендовал себя как эффективное средство для индукции и поддержания анестезии. В педиатрических исследованиях (введение в наркоз с помощью маски) период индукции был статистически достоверно короче, а частота возникновения кашля была достоверно ниже при применении севофлурана, чем при применении галотана.

Исследование безопасности

Клинические исследования были проведены в различных группах пациентов (дети, взрослые, пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной, печеночной недостаточностью, с ожирением, пациенты, которым проводились операции шунтирования на сердце, которые получали аминогликозиды или метаболические индукторы, пациенты с повторными хирургическими вмешательствами, пациенты, которым проводилось оперативное вмешательство в течение более чем 6 часов), а также результаты оценки лабораторных параметров (таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза АСТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин, креатинин сыворотки крови, азот мочевины крови) наряду с показателем частоты побочных реакций (в исследованиях), связанных с печеночной или почечной функцией, показали, что севофлуран не оказывает клинически значимого эффекта на функцию печени или почек и не ухудшает существующую почечную или печеночную недостаточность у пациентов исследуемой популяции (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Данные исследований также продемонстрировали, что не было статистически существенной разницы в количестве пациентов, которые имели изменения любых клинико-химических показателей, при применении севофлурана по сравнению с другими ингаляционными анестетиками. Влияние на функцию почек был сопоставим при применении севофлурану и других ингаляционных анестетиков, при различных типах контура анестезии, при различной скорости подачи анестетика, а также у пациентов с концентрацией неорганических фторидов ≥ 50 μМ и < 50 μМ. Частота развития почечной дисфункции в сравнительных исследованиях составляла <1% как для севофлурана (0,17%), так и для других ингаляционных анестетиков (0,22% для изофлурана, галотана, энфлурана, пропофола). Данная частота согласуется с частотой в общей хирургической практике. Во всех случаях существовала либо альтернативная причина, либо было обоснованное объяснение развития почечной дисфункции.

Дети

В некоторых опубликованных исследованиях, проводившихся с участием детей, наблюдался когнитивный дефицит после повторного или длительного действия анестезирующих средств на ранних этапах жизни. Эти исследования имеют существенные ограничения и остается непонятным, возникали ли эффекты, которые наблюдались, в связи с применением анестезирующих средств/седативных препаратов, или в связи с другими факторами, такими как хирургическое вмешательство или основное заболевание. Кроме того, эти данные не были подтверждены в позже опубликованных регистрационных исследованиях. В опубликованных исследованиях на животных, в которых изучали некоторые анестезирующие средства/седативные препараты, сообщали о побочном влиянии на развитие мозга на ранних этапах жизни (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

В течение клинических исследований севофлуран был эффективен и хорошо переносился при применении в качестве основного средства для поддержания анестезии у пациентов с печеночной недостаточностью класса А и В по шкале Чайлда — Пью. Севофлуран не ухудшал существующую печеночную недостаточность. Побочные реакции со стороны печени, наблюдавшиеся в постмаркетинговых исследованиях, см. в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Пациенты с почечной недостаточностью

Влияние севофлурана оценивалось у пациентов с почечной недостаточностью с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл (130 мкмМоль/л). Исходя из частоты и амплитуды изменений концентрации креатинина, севофлуран не ухудшал функцию почек.

Фармацевтические характеристики

Формула для расчета давления насыщенного пара: Log₁₀ P_пары = A + B/T,

где А = 8,086,

В = –1726,68,

Т = ^оС + 273,16 °К (температура по шкале Кельвина).

Коэффициенты распределения при 37 ^оС:

вода/газ                                             0,36,

кровь/газ                                           0,63–0,69,

оливковое масло/газ                        47,2–53,9,

головной мозг/газ                            1,15.

Средние коэффициенты распределения компонент/газ при 25 °С для полимеров, используемых по медицинским показаниям:

электропроводящая резина             14,0,

бутиловая резина                               7,7,

поливинилхлорид                           17,4,

полиэтилен                                         1,3.

Севофлуран — это негорючая, невзрывоопасная жидкость, которая вводится путем ингаляции жидкости, испаряющейся с помощью испарителя. Севофлуран является химически стабильным. При наличии сильных кислот или повышенной температуры заметного химического распада не происходит.

Деградация севофлурана

Севофлуран остается стабильным, если его хранить при нормальном комнатном освещении. В случае наличия сильных кислот или при воздействии тепла не отмечается заметной деградации. Севофлуран не оказывает повреждающего действия на нержавеющую сталь, латунь, алюминий, никелированную медь, хромированную медь или медно-бериллиевый сплав. Химическая деградация может происходить из-за воздействия на анестетик СО₂-абсорбента наркозного аппарата. При использовании свежих абсорбентов деградация севофлурана минимальна и продукты деградации не определяются или нетоксичны.  Деградация севофлурана и дальнейшее образование деградантов усиливается при повышении температуры абсорбента, высыхании СО₂-абсорбента (особенно такого, что содержит гидроксид калия, например Baralyme®), повышении концентрации севофлурана и снижении потока свежего газа. Севофлуран может подвергаться щелочному распаду двумя путями. Первый путь происходит за счет потери фтористоводорода с образованием соединения А. Второй путь деградации происходит только при наличии сухого абсорбента СО₂ и приводит к диссоциации севофлурана до гексафторизопропанола (HFIP) и формальдегида. HFIP — это неактивное, негенотоксическое вещество, которое быстро глюкоронизируется и выводится и по токсичности сравнивается с севофлураном. Формальдегид имеется при нормальных метаболических процессах. При использовании с очень сухим абсорбентом формальдегид может распадаться до метанола и формиата. Формиат (остаток муравьиной кислоты) может способствовать образованию монооксида углерода при высокой температуре. Метанол может взаимодействовать с соединением А с образованием соединения В. Соединение В подлежит дальнейшей HF-элиминации с образованием соединений С, D, Е. При использовании очень сухих абсорбентов, особенно содержащих гидроксид калия (например, Baralyme®), возможно образование формальдегида, метанола, монооксида углерода, соединения А и некоторых ее деградантов, соединений В, С и D.

Деградация кислоты Льюиса

В составе имеется как минимум 3 ‰ воды как ингибитора кислоты Льюиса. Другие химические стабилизаторы не применяются.

Клинические характеристики.

Показания.

Индукция и поддержание общей анестезии у взрослых пациентов и детей при стационарных и амбулаторных операциях.

Противопоказания.

Подтвержденная или подозреваемая генетическая предрасположенность к злокачественной гипертермии.

Подтвержденная или подозреваемая повышенная чувствительность к севофлурану или к другим галогеносодержащим анестетикам (например, наличие в анамнезе нарушения функции печени, обычно с повышением уровня печеночных ферментов, лихорадкой, лейкоцитозом и/или эозинофилией, возникшие по невыясненным причинам после применения галогеносодержащих анестетиков).

Если противопоказана общая анестезия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Во время анестезии севофлураном бета-симпатомиметики, такие как изопреналин, и альфа — и бета-симпатомиметики, такие как адреналин и норадреналин, необходимо применять с осторожностью в связи с потенциальным риском возникновения желудочковой аритмии.

Неселективные ингибиторы МАО: риск возникновения кризиса во время хирургического вмешательства. Рекомендовано отменить терапию за 2 недели до хирургического вмешательства.

Севофлуран может приводить к выраженной артериальной гипотензии у пациентов, получающих лечение антагонистами кальциевых каналов, а именно — производными дигидропиридина.

Следует быть осторожным при одновременном применении антагонистов кальциевых каналов со средствами для ингаляционной анестезии в связи с риском возникновения аддитивного негативного инотропного эффекта.

Одновременное применение сукцинилхолина и средств для ингаляционной анестезии редко сопровождалось повышением уровня калия в сыворотке крови, что приводило к сердечной аритмии и летальному исходу у пациентов детского возраста в течение послеоперационного периода.

Как и при применении других лекарственных средств, после введения внутривенного анестезирующего средства, например пропофола, могут потребоваться меньшие концентрации севофлурана.

Севофлуран безопасен и эффективен при применении с препаратами, которые часто применяют в хирургической практике, такими как лекарственные средства, действующие на ЦНС, вегетативную нервную систему, миорелаксанты, противомикробные препараты, включая аминогликозиды, гормоны, синтетические заменители, дериваты крови и сердечно-сосудистые препараты, включая эпинефрин.

Эпинефрин/адреналин. Севофлуран, подобно изофлурану, повышает чувствительность миокарда к аритмогенному эффекту адреналина, вводимого экзогенно.

Симпатомиметики непрямого действия. При взаимодействии севофлурана с симпатомиметиками (амфетамин, эфедрин) существует риск развития острых гипертонических эпизодов.

Бета-блокаторы. Севофлуран может увеличить негативные инотропные, хронотропные и дромотропные эффекты бета-блокаторов (путем блокирования сердечно-сосудистых компенсаторных механизмов).

Верапамил. При одновременном применении верапамила с севофлураном наблюдалось нарушение атриовентрикулярной проводимости.

Трава зверобоя. У пациентов, которые в течение длительного времени принимали зверобой, были зарегистрированы случаи тяжелой гипотонии и задержка выхода из наркоза.

Метаболизм севофлурана может усиливаться известными индукторами CYP2E1 (например, изониазидом и алкоголем), но не барбитуратами. Одновременное применение севофлурана и изониазида может потенцировать гепатотоксическое действие изониазида.

Севофлуран может усиливать отрицательный инотропный, хронотропный и дромотропный эффекты бета-блокаторов (путем блокирования сердечно-сосудистых компенсаторных механизмов).

Барбитураты. Севофлуран совместим с барбитуратами, которые широко применяются в хирургической практике.

Бензодиазепины и опиоиды. Ожидается снижение минимальной альвеолярной концентрации (МАК) севофлурана, как и других ингаляционных анестетиков; севофлуран совместим с бензодиазепинами и опиоидами, которые часто применяют в хирургической практике. Применение опиоидов, таких как алфентанил и суфентанил, в сочетании с севофлураном может привести к синергетическому снижению частоты сердечных сокращений, артериального давления и частоты дыхания.

Индукторы CYP2E1. Лекарственные средства и соединения, которые повышают активность цитохрома P450 изофермента CYP2E1, такие как изониазид и спирт, могут повышать метаболизм севофлурана и привести к значительному увеличению концентрации фтора в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства», фармакокинетика, метаболизм и фторид-ион).

Закись азота. Как и при применении с другими ингаляционными анестетиками, МАК севофлурана снижается (на 50 % у взрослых пациентов и на 25 % у детей).

Нейромышечные блокаторы. Как и другие ингаляционные анестетики, севофлуран влияет как на интенсивность, так и на продолжительность нейромышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

В случаях использования дополнительной алфентанил-N₂O анестезии севофлуран усиливает нейромышечную блокаду, вызванную панкурониумом, векурониумом, атракуриумом. Влияние севофлурана на сукцинилхолин и продолжительность действия деполяризующих нервно-мышечных блокаторов не изучали.

Снижение дозы блокаторов нервно-мышечного проведения во время индукционной анестезии может привести к отсрочке состояния, пригодного для интубации трахеи, или к неадекватной мышечной релаксации, поскольку потенцирование действия миорелаксантов происходит в течение нескольких минут после начала введения севофлурана.

Изучались взаимодействия с недеполяризующими блокаторами нервно-мышечного проведения, такими как панкурониум, векурониум, атракуриум. При отсутствии специальных указаний, для эндотрахеальной интубации не следует уменьшать дозу недеполяризующих мышечных релаксантов, при поддержании анестезии дозу недеполяризующих мышечных релаксантов необходимо уменьшить, как при N₂O-опиоидной анестезии. Дополнительные дозы мышечных релаксантов назначать только после оценки ответа на нейростимуляцию. Как и в случае применения блокаторов, после применения внутривенного анестезирующего средства, например пропофола, может быть нужна меньшая концентрация севофлурана. Значительное повышение концентрации фторидов в плазме крови наблюдалось после повышения активности CYP 2E1.

Особенности применения.

Севофлуран может вызывать угнетение дыхания, что усиливается во время премедикации наркотическими или другими лекарственными средствами, которые вызывают угнетение дыхания.

Дыхание необходимо контролировать и в случае необходимости оказать неотложную медицинскую помощь. Севофлуран могут вводить только те лица, которые имеют подготовку для проведения общей анестезии. Обязательно наличие аппаратуры для поддержания проходимости дыхательных путей, проведения искусственной вентиляции легких, обеспечения кислородом и восстановления циркуляции крови. Концентрация севофлурана, подаваемого из испарителя, должна быть точно известна. Поскольку летучие анестетики отличаются физическими свойствами, нужно использовать только испарители, специально калиброванные для применения севофлурана. Применение общей анестезии должно быть индивидуализировано, основываясь на реакции пациента в ответ на анестезию. Вместе с усилением анестезии увеличиваются артериальная гипотензия и угнетение дыхания.

Были сообщения о том, что предварительное применение анестетиков — галогенизированных углеводородов, особенно если интервал между применением составлял менее 3 месяцев, может увеличить потенциальный риск развития поражения печени.

Были единичные сообщения об удлинении интервала QT, очень редко ассоциированное с пируэтной желудочковой тахикардией, что в исключительных случаях было летальным. Необходимо с осторожностью применять севофлуран пациентам, склонным к появлению такого состояния.

Сообщали о единичных случаях желудочковой экстрасистолии у детей с болезнью Помпе.

Пациентам с митохондриальными нарушениями общую анестезию, в т. ч. севофлураном, следует применять с осторожностью.

Печень

Очень редкие случаи легкого, среднего и тяжелого послеоперационного нарушения функции печени или гепатита с или без желтухи были зарегистрированы в постмаркетинговых исследованиях. Клиническое решение должно быть взвешенным при применении севофлурана пациентам с сопутствующими нарушениями функции печени или при применении препаратов, вызывающих нарушение функции печени (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщали, что применение галогенированных углеводородных анестетиков в прошлом может увеличивать риск поражения печени, особенно если интервал между применениями составляет менее 3 месяцев.

Во время поддержания анестезии увеличение концентрации севофлурана приводит к дозозависимым снижениям артериального давления. Чрезмерное снижение артериального давления может быть связано с глубиной анестезии, в таких случаях его можно корректировать, уменьшая концентрацию вдыхаемого севофлурана. Как и при применении любых анестетиков, у больных ишемической болезнью сердца важно поддерживать гемодинамическую стабильность для предотвращения ишемии миокарда.

Необходимо тщательно оценить пробуждение после анестезии, перед тем как вывести пациента из послеоперационной палаты.

Хотя восстановление сознания после применения севофлурана происходит обычно в течение нескольких минут, влияние на интеллектуальные способности в течение 2-3 дней после анестезии не изучали. Как и после применения других анестетиков, могут наблюдаться небольшие изменения настроения в течение нескольких дней после анестезии (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Необходимо с осторожностью применять севофлуран при анестезии в акушерстве, поскольку расслабляющее воздействие на матку может повышать риск возникновения маточных кровотечений.

Применение севофлурана ассоциировалось с возникновением судорог у детей и молодых людей в возрасте до 21 года, а также у лиц пожилого возраста независимо от наличия факторов риска склонности к развитию судорог. Необходимо провести клиническую оценку состояния пациентов перед применением севофлурана в случае риска возникновения судорог. У детей глубина анестезии должна быть ограничена. Благодаря электроэнцефалограмме можно оптимизировать дозу севофлурана и предотвратить развитие судорог у пациентов со склонностью к их возникновению.

У детей наблюдались дистонические движения.

Злокачественная гипертермия.

У склонных к ней лиц сильнодействующие ингаляционные средства для анестезии могут инициировать костно-мышечное гиперметаболическое состояние, в результате чего повышается потребность в кислороде и развивается клинический синдром, известный как злокачественная гипертермия. Этот синдром проявляется гиперкапнией и может включать такие неспецифические признаки как ригидность мышц, тахикардию, тахипноэ, цианоз, аритмию и/или нестабильное артериальное давление (некоторые из этих симптомов могут также возникать при поверхностном наркозе, острой гипоксии, гиперкапнии и гиповолемии).

В клинических исследованиях сообщали об одном случае развития злокачественной гипертермии. Также злокачественная гипертермия наблюдалась в постмаркетинговых исследованиях. В некоторых случаях сообщали о летальных исходах.

Лечение злокачественной гипертермии включает прекращение применения инициирующих средств (например, севофлурана), внутривенное введение дантролена натрия (см. инструкцию для медицинского применения дантролена натрия) и назначение поддерживающей терапии, которая состоит из энергичных действий, направленных на нормализацию температуры тела, поддержание функции дыхания и кровообращения и коррекции нарушений водно-электролитного баланса.

Позже может развиться почечная недостаточность, поэтому необходимо контролировать и поддерживать диурез, если возможно.

Периоперационная гиперкалиемия

Применение ингаляционных анестезирующих средств ассоциируется с редкими случаями повышения уровня калия в плазме крови, что может проявиться в аритмиях. У детей были летальные случаи в послеоперационном периоде. Особенно восприимчивы пациенты с латентными или явными нейромышечными заболеваниями, особенно с нейромышечной дистрофией Дюшена. В большинстве указанных случаев одновременно применяли сукцинилхолин. Также у этих пациентов наблюдалось значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови, в некоторых случаях — миоглобинурия. Несмотря на то, что эти проявления подобны злокачественной гипертермии, ни у одного пациента не наблюдалось признаков или симптомов ригидности мышц или гиперметаболического состояния. Рекомендуется ранняя и интенсивная коррекция гиперкалиемии и лечение аритмий с последующим обследованием на латентные нейромышечные заболевания.

Пациенты с почечной недостаточностью

В связи с малым количеством исследованных пациентов с почечной недостаточностью (начальный уровень креатинина сыворотки крови более 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл)) безопасность приема севофлурана в этой группе не была полностью установлена. Таким образом, пациентам с почечной недостаточностью севофлуран следует назначать с осторожностью.

Нейрохирургия

Севофлуран необходимо с осторожностью назначать пациентам с риском повышения внутричерепного давления и принимать меры, направленные на снижение внутричерепного давления, например гипервентиляцию.

Судороги

Сообщали о редких случаях судорог во время применения севофлурана (см. особенности применения в разделах «Дети» и «Побочные реакции»).

Существует связь между применением севофлурана и развитием судорог, которые наблюдались у детей и молодых пациентов, а также у больных пожилого возраста как с факторами риска развития судорог, так и без них. Перед применением севофлурана необходима клиническая оценка риска развития судорог у пациентов, имеющих факторы риска. У детей глубина анестезии должна быть ограничена. Мониторинг ЭЭГ может позволить оптимизировать дозу севофлурана и помочь избежать развития судорог у пациентов со склонностью к ним (см. раздел «Дети»).

Дети

Применение севофлурана было связано с судорогами. Многие из них имели место у детей, начиная с двухмесячного возраста, и молодых взрослых, большинство из которых не имели факторов риска развития судорог. Клиническое решение должно быть взвешенным при применении севофлурана пациентам, которые могут иметь риск развития судорог (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение детям с синдромом Дауна. Во время индукционной анестезии севофлураном у детей с синдромом Дауна сообщалось об эпизодах тяжелой брадикардии и остановки сердца, не связанные с врожденными пороками сердца. В большинстве случаев брадикардия улучшалась при снижении концентрации севофлурана, манипуляциях с дыхательными путями или введении антихолинергических средств или адреналина.

Во время индукции следует внимательно следить за частотой сердечных сокращений и рассмотреть возможность постепенного увеличения концентрации вдыхаемого севофлурана до достижения надлежащего уровня анестезии. Также необходимо рассмотреть возможность наличия антихолинергических средств и адреналина во время введения севофлурана для индукции у этой группы пациентов.

Замена высохших СО₂-абсорбентов, которые высохли

В случае прямого контакта севофлурана с СО₂-абсорбентами образуется незначительное количество соединения А (пента-флуороизопропенилфлуорометил-эфир (PIFE) и незначительное количество соединения В (пента-флуоророметоксиизопропилфлуорометил-эфир (PMFE). Уровень соединения А повышается при повышении температуры контейнера, увеличении анестезирующей концентрации, снижении скорости потока газа и повышается больше при применении калия гидроксида (например, Baralyme®), чем натриевой извести.

Замену СО₂-абсорбентов, высохших, необходимо проводить до применения севофлурана, чтобы предотвратить экзотермическую реакцию, которая усиливает деградацию севофлурана.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Репродуктивные исследования на крысах и кроликах в дозах до 1 МАК не продемонстрировали ухудшения фертильности или вреда для плода при применении севофлурана. Хорошо контролируемых адекватных исследований применения севофлурана беременным нет, поэтому его можно применять беременным только по жизненным показаниям.

Опубликовано исследование на животных по применению некоторых анестетиков/седативных препаратов, в которых сообщали о неблагоприятном влиянии на развитие мозга в раннем возрасте (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Безопасность применения севофлурана для матери и новорожденного была доказана в клинических исследованиях во время кесарева сечения. Безопасность при применении во время родов не изучали.

Севофлуран, как другие ингаляционные средства, имеет расслабляющее влияние на матку с потенциальным риском маточного кровотечения. Клиническое решение должно быть взвешенным в случае применения севофлурана во время анестезии в акушерстве.

Неизвестно, проникает ли севофлуран или его метаболиты в грудное молоко. Из-за отсутствия задокументированного опыта применения препарата во время кормления грудью женщина должна прекратить кормление грудью на 48 часов после применения севофлурана.

Фертильность

Исследования на крысах и кроликах не выявили никаких признаков нарушения фертильности в случае применения севофлурана в дозах до 1 MAC.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

После анестезии севофлураном пациентам нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами в течение времени, которое определяет врач индивидуально.

Способ применения и дозы.

Севофлуран необходимо вводить с помощью испарителя, специально калиброванного для применения севофлурана таким образом, чтобы концентрацию, которая подается, можно было точно контролировать.

Индукция

Дозу необходимо подбирать индивидуально и повышать до желаемого эффекта в соответствии с возрастом и клиническим статусом пациента. Можно вводить короткодействующий барбитурат или другое внутривенное средство для индукции, после чего путем ингаляции ввести севофлуран. Для индукции севофлуран можно вводить в кислороде или в смеси кислорода с закисью азота.

У взрослых при инспирации севофлурана в концентрации до 5% обычно достигается хирургическая анестезия менее чем за 2 минуты. У детей при инспирации севофлурана в концентрации до 7% обычно достигается хирургическая анестезия менее чем за 2 минуты.

Альтернативно для индукции пациентам, которые не получили премедикацию, можно применять инспирацию севофлурана в концентрации до 8 %.

Поддержание

Хирургический уровень анестезии можно поддерживать с помощью концентраций от 0,5% до 3% севофлурана с закисью азота или без него (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

МАК севофлурана снижается с возрастом и при добавлении закиси азота. Средняя концентрация севофлурана, необходимая для достижения МАК у пациентов в возрасте 80 лет, составляет примерно 50% от концентрации, необходимой для пациентов в возрасте 20 лет.

В таблице приведены средние показатели МАК для разных возрастных групп.

* Для детей в возрасте 1 — <3 лет использовался 60 % N₂O/40 % O₂.

** Доношенные новорожденные. У недоношенных новорожденных МАК не было определено.

Выход из анестезии

После анестезии севофлураном период выхода из анестезии обычно короткий. Таким образом, пациенты могут нуждаться в раннем послеоперационном обезболивании.

Дети.

Применение севофлурана доношенным новорожденным детям возможно от рождения.

Передозировка.

В случае передозировки (угнетение дыхательной и сердечной деятельности) необходимо принять следующие меры: прекратить введение лекарственного средства, обеспечить проходимость дыхательных путей, начать искусственную вспомогательную или контролируемую вентиляцию с кислородом и поддерживать адекватную сердечно-сосудистую функцию.

Побочные реакции.

Как и все сильнодействующие ингаляционные анестезирующие средства, севофлуран может вызывать дозозависимое угнетение дыхательной и сердечной деятельности. Степень тяжести большинства побочных эффектов легкая и умеренная, побочные реакции являются преходящими. В послеоперационном периоде часто наблюдаются тошнота, рвота и делирий, которые часто являются следствием хирургического вмешательства и общей анестезии, могут быть связаны с ингаляционным анестетиком, другими препаратами, назначаемыми интра — или послеоперационно, и ответом пациента на хирургическое вмешательство; их процент подобен проценту возникновения таких явлений при применении других ингаляционных анестезирующих средств.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у больных во время клинических исследований

Побочные реакции распределены по системам органов и частоте возникновения (более 10% — очень часто; 1-10% — часто; 0,1-1% — нечасто; 0,1-0,01% — редко; менее 0,01% — очень редко, включая отдельные сообщения; частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным)).

У взрослых пациентов очень часто наблюдали тошноту, рвоту, артериальную гипотензию, у пациентов пожилого возраста — артериальную гипотензию, тошноту, брадикардию, у детей очень часто возможно возникновение тошноты, рвоты, возбуждения, кашля. Вид, тяжесть и частота побочных реакций у пациентов, которым применяли севофлуран, такие же, как и у пациентов, которым применяли другие препараты для анестезии.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, лейкоцитоз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота и рвота; часто — гиперсаливация.

Кардиальные нарушения: очень часто — брадикардия, артериальная гипотензия; часто — тахикардия, артериальная гипертензия; нечасто — полная атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, аритмия, вентрикулярные экстрасистолы, суправентрикулярные экстрасистолы, экстрасистолы; частота неизвестна — пролонгация интервала QT, связанная с веретенообразной аритмией torsade de pointes.

Психические расстройства: очень часто — возбуждение; нечасто — спутанность сознания.

Неврологические расстройства: часто — головокружение, сонливость, головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — расстройства дыхания, ларингоспазм; нечасто — апноэ, гипоксия, астма.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — задержка мочи, глюкозурия.

Общие расстройства: часто — озноб, лихорадка, гипотермия.

Лабораторные исследования: часто — изменение уровня глюкозы в сыворотке крови, изменения функциональных проб печени, увеличение АЛТ, АСТ (в редких случаях наблюдались транзиторные изменения функциональных проб печени при применении севофлурана и аналогичных препаратов), изменения количества лейкоцитов, преходящее повышение уровня неорганических фторидов в сыворотке крови, может проявляться во время и после анестезии севофлураном (обычно максимальная концентрация неорганических фторидов достигается через 2 часа после окончания анестезии севофлураном и через 48 часов возвращается к предоперационному уровню; в клинических исследованиях повышенные концентрации фторидов не ассоциировались с ухудшением функции почек); нечасто — повышение уровня креатинина, лактатдегидрогеназы.

О побочных реакциях стало известно из спонтанных сообщений, частоту и причинно-следственную связь установить невозможно.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, гиперчувствительность (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), анафилактоидные реакции.

Неврологические расстройства: судороги (см. разделы «Особенности применения» и «Дети»), мышечная дистония.

Кардиальные нарушения: остановка сердца (из постмаркетинговых наблюдений очень редко сообщали об остановке сердца при применении севофлурана), пролонгация QT, аритмия по типу torsade de pointes, брадикардия у пациентов с синдромом Дауна.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, стридор (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), бронхоспазм, отек легких, апноэ.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, печеночная недостаточность и некроз печени, однако связь с севофлураном не была окончательно доказана.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: высыпания, контактный дерматит, отек лица (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), крапивница, зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность.

Общие расстройства: дискомфорт в грудной клетке (может ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), злокачественная гипертермия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечные подёргивания.

Доклинические данные по безопасности

Исследования на животных продемонстрировали, что печеночная и почечная циркуляции хорошо сохраняются при применении севофлурана.

Севофлуран снижает уровень церебрального метаболизма кислорода (CMRO₂) способом, аналогичным тому, что наблюдается при применении изофлурана. CMRO₂ снижается примерно на 50% при концентрациях севофлурана, приближающихся к 2,0 МАК. Исследования на животных продемонстрировали, что севофлуран не имеет значимого влияния на церебральное кровообращение.

У животных севофлуран существенно подавляет электрическую активность головного мозга (по данным ЭЭГ), что сопоставимо с эффектом после применения равносильных доз изофлурана. Нет никаких доказательств того, что применение севофлурана связано с эпилептиформной активностью в условиях нормокапнии или гипокапнии. В отличие от энфлурана, попытки выявления активности ЭЭГ, подобной эпилептическим приступам, во время гипокапнии с помощью ритмичных слуховых возбудителей не были успешными.

Соединение А было минимально нефротоксичным при концентрациях 50-114 ч/млн в течение 3 часов в ряде исследований на крысах. Токсичность характеризовалась спорадическим некрозом одной клетки проксимальных канальцевых клеток. Механизм этой почечной токсичности у крыс неизвестен и его применимость к человеку установлено не было. Предполагается, что у человека сравнительные предельные границы нефротоксичности, связанной с соединением А, будут равны 150 — 200 ч/млн. Концентрации соединения A, зарегистрированные в клинической практике, в среднем составляют 19 ч/млн у взрослых (максимум 32 ч/млн) при применении натронной извести как абсорбента CO₂.

Опубликованные исследования, которые проводились на беременных и ювениальных животных, указывают на то, что применение анестезирующих средств и седативных препаратов, которые блокируют рецепторы NMDA (N-метил-D-аспартат) и/или усиливают активность ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) в течение периода быстрого роста мозга или синаптогенеза, могут привести к потере чувствительности нейрональных и олигодендроцитарных клеток в развивающемся мозге и к изменениям в синаптической морфологии и нейрогенезе при применении более чем в течение 3 часов. Эти исследования включали анестезирующие средства различных классов лекарственных средств. Клиническое значение этих неклинических данных еще выясняется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сообщение о побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года с даты производства продукции in bulk.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.            

Для лекарственного препарата не требуются специальные условия хранения. Хранить в плотно закупоренном контейнере. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 250 мл во флаконе. По 1 флакону в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «Фармак», Украина (вторичная упаковка, маркировка, контроль качества, выпуск серии из продукции in bulk фирмы-производителя Шанхай Хенгруи Фармасьютикал Ко., Лтд., Китай (производство, упаковка, выпуск серии и контроль качества)).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.