Неофициальный перевод на русский язык текста утвержденной инструкции о применении лекарственного средства с украинского языка

ИзиФри^® (IziFri)

Состав:

действующее вещество: тиотропия бромид;

1 блистер содержит: тиотропия бромида моногидрат — 0,016 мг (что эквивалентно тиотропию — 0,013 мг); по 10 мкг/доза, по 1 дозе в блистере;

вспомогательное вещество: лактоза, моногидрат.

Лекарственная форма.

Порошок для ингаляций, дозированный.

Основные физико-химические свойства: белое пластиковое устройство, содержащее 30 отдельных алюминиевых блистеров, наполненных белым порошком. Устройство вложено в алюминиевый пакет, содержащий влагопоглотитель.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, ингаляционные средства. Антихолинергические средства.

Код АТХ R03B B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Тиотропий является специфическим антихолинергическим агентом длительного действия. Тиотропий имеет сходное сродство ко всем подтипам мускариновых рецепторов (от М₁ до М₅). В дыхательных путях ингибиция М₃-рецепторов вызывает расслабление гладкой мускулатуры. В доклинических исследованиях in vitro и in vivo бронхопротективный эффект был дозозависимым и длился более 24 часов.

Продолжительность эффекта обусловлена очень медленным высвобождением из М₃-рецепторов; период полураспада тиотропия значительно длиннее, чем у ипратропия. Как N-четвертичный антихолинергик, тиотропий является местно (бронхо-) селективным при ингаляционном применении, он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до выявления системных антихолинергических эффектов. Диссоциация с M₂-рецепторов является более быстрой, чем с M₃ в функциональных исследованиях in vitro. М₃ – более приемлемый (кинетически контролируемый) рецептор подтипа селективности, чем М₂. Высокая активность и медленная диссоциация из рецепторов клинически коррелировали со значительной и длительной бронходилатацией у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОЗЛ).

Фармакодинамические эффекты. Бронходилатация после ингаляции тиотропия, в первую очередь, является местным эффектом на дыхательные пути, который не является системным.

При применении тиотропия один раз в сутки отмечалось значительное улучшение функции легких (увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) и форсированной жизненной емкости легких) в течение 30 минут после первой дозы, эффект длился 24 часа. Фармакодинамическое стабильное состояние достигается в течение одной недели. У большинства пациентов бронходилатация возникает на третьи сутки.

По результатам ежедневных измерений, тиотропий значительно улучшает утреннюю и вечернюю максимальную скорость выдоха.

Улучшение функции легких сохраняется без признаков толерантности.

Бронходилатация продолжается в течение 24-часового интервала дозирования по сравнению с таковой при применении плацебо. При этом не учитывалось, назначали тиотропий утром или вечером.

Тиотропий значительно уменьшает одышку; улучшение состояния сохранялось в течение всего периода лечения.

Тиотропий значительно уменьшает количество обострений ХОЗЛ и увеличивает время до наступления первого тяжелого обострения.

Тиотропий значительно улучшает качество жизни, что касается здоровья; улучшение сохранялось в течение всего периода лечения.

Тиотропий значительно сокращает количество госпитализированных пациентов с обострениями ХОЗЛ и задерживает время до первой госпитализации.

В двух исследованиях тиотропий значительно улучшил толерантность к физической нагрузке, ограниченной симптомами заболевания, на 19,7% и 28,3%.

В исследовании применения тиотропия по 18 мкг и 54 мкг (трижды по 18 мкг) в течение 12 дней не вызывало удлинение QT-интервала по показателям электрокардиограммы.

В четырехлетнем исследовании с участием 5993 пациентов тиотропий поддерживал улучшение показателя ОФВ₁ в течение всего периода, что, однако, не меняло общегодовой показатель снижения ОФВ₁.

В течение лечения на 16 % уменьшался риск летальности. Общая частота летальных исходов составила 4,79 на 100 пациенто-лет в группе плацебо по сравнению с 4,10 на 100 пациенто-лет в группе тиотропия (соотношение рисков (тиотропий/плацебо) 0,84, 95 % CI — 0,73; 0,97). Лечение тиотропием уменьшало риск дыхательной недостаточности на 19 % (2,09 по сравнению с 1,68 случая на 100 пациенто-лет, относительный риск (тиотропий/плацебо) – 0,81, 95 % CI — 0,65; 1,00).

Фармакокинетика.

Тиотропий является четвертичным аммониевым соединением, умеренно растворяется в воде. Тиотропий применять в виде сухого порошка для ингаляций. Как правило, при ингаляционном способе применения большая часть высвобождаемой дозы оседает в желудочно-кишечном тракте и в меньшем количестве — в легких.

Абсорбция. После ингаляции сухого порошка абсолютная биодоступность составляет 19,5%, что является признаком высокой биодоступности фракции, которая достигает легких. Абсолютная биодоступность раствора тиотропия для перорального применения составляет 2-3%. Максимальная концентрация тиотропия в плазме крови наблюдается через 5-7 минут после ингаляции.

При стабильном состоянии максимальный уровень тиотропия в плазме крови пациентов с ХОЗЛ составляет 12,9 пг/мл и быстро снижается по многокамерной модели. Минимальная концентрация тиотропия в плазме крови при стабильном состоянии составляет 1,71 пг/мл. Системное воздействие после ингаляции тиотропия в виде порошка было похоже на влияние после ингаляции тиотропия в виде раствора.

Распределение. 72 % препарата связывается с белками плазмы крови. Объем распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но, исходя из способа применения, предполагается высокая концентрация в легких. В исследованиях на животных доказано, что тиотропий не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер в значительном объеме.

Биотрансформация. Степень биотрансформации мала, поскольку 74% процента неизмененной субстанции выводилось с мочой после внутривенного введения здоровым добровольцам. Тиотропий как сложный эфир неферментативно распадается до спирта N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Далее по исследованиям in-vitro на микросомах печени и гепатоцитах тиотропий (<20% дозы после внутривенного введения) метаболизируется путем зависимого от цитохрома Р450 окисления и последующей глутатионовой конъюгации до различных метаболитов фазы II. Эта ферментная цепь может подавляться ингибиторами CYP450 2D6 (и 3А4), хинидином, кетоконазолом и гестоденом. Указанные CYP450 2D6 и 3А4 участвуют в метаболических превращениях, которые отвечают за выведение меньшей части дозы. Тиотропий даже в супратерапевтических концентрациях не ингибирует цитохром Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А на микросомах печени.

Элиминация.  Эффективный период полураспада тиотропия отмечается в пределах между 27 и 45 часами после применения пациентам с ХОЗЛ. Общий клиренс составлял 880 мл/мин после внутривенного введения молодым здоровым волонтерам. После внутривенного введения тиотропий главным образом выводится с мочой в неизмененном виде. После ингаляции сухим порошком выделение с мочой составляет 7% (1,3 мкг) от неизмененного количества в течение 24 часов, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что указывает на выделение в мочу. После постоянного ежедневного ингаляционного применения у пациентов с ХОЗЛ фармакокинетическое стабильное состояние достигалось через 7 дней без дальнейшей кумуляции.

Линейность/нелинейность. Тиотропий продемонстрировал линейные фармакокинетические свойства в терапевтическом диапазоне независимо от лекарственной формы.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста. Как и для всех других лекарственных средств, которые в основном выводятся с мочой, при применении тиотропия у пациентов пожилого возраста снижается почечный клиренс (365 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ в возрасте < 65 лет по сравнению с 271 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ в возрасте ≥ 65 лет). Это не приведет к соответствующему увеличению значений AUC_0-6,ss и C_max,_ss.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек. Ингаляционное применение тиотропия 1 раз в сутки у пациентов с ХОЗЛ в равновесном состоянии с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) привело к незначительному росту значений AUC_0-6,ss (на 1,8-30 %) и получения схожих показателей C_max по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин).

У пациентов с ХОЗЛ со средним или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) внутривенное введение тиотропия приводит к увеличению вдвое общей экспозиции (показатель AUC_0-4ч выше на 82 %, показатель C_max выше на 52 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что подтверждается данными о концентрации в плазме крови после ингаляции сухого порошка.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции печени. Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий в основном выделяется путем почечной элиминации (до 74 % у молодых здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира до продуктов, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Пациенты с ХОЗЛ японской национальности. Во время перекрестного сравнения средняя максимальная концентрация тиотропия в плазме крови через 10 минут после введения в состоянии равновесия была на 20-70% выше у японцев по сравнению с европейцами после ингаляций тиотропия, но признаков повышенной летальности или риска осложнений со стороны сердца у японских пациентов по сравнению с европейцами не было. Относительно других рас или этнических групп существует недостаточно фармакокинетических данных.

Взаимосвязь фармакокинетика/фармакодинамика. Нет прямой взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамикой.

Клинические характеристики.

Показания.

Поддерживающая бронхолитическая терапия для облегчения симптомов при хроническом обструктивном заболевании легких (ХОЗЛ).

Противопоказания.

Противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к тиотропия бромиду, атропина или его производных (к ипратропия или окситропия) или к другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Несмотря на то, что формальных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводили, тиотропия бромид применяли совместно с другими препаратами (симпатомиметические бронходилататоры, метилксантины, пероральные и ингаляционные стероиды, применяемые в лечении ХОЗЛ) без клинических доказательств взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Не было установлено, что использование агонистов бета-адренорецепторов длительного действия или ингаляционных кортикостероидов изменяет экспозицию тиотропия.

Однако назначение ИзиФри® в сочетании с антихолинергическими лекарственными средствами не исследовали, следовательно, не рекомендуется такое применение.

Особенности применения.

ИзиФри® является бронходилататором, который следует назначать 1 раз в сутки для поддерживающей терапии, и не назначать для начального лечения острых приступов бронхоспазма.

После применения ИзиФри® возможны реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Как и другие антихолинергические препараты, ИзиФри® следует применять с осторожностью пациентам с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря (см. раздел «Побочные реакции»).

Ингаляционные препараты могут вызывать индуцированный ингаляцией бронхоспазм.

Препарат следует использовать с осторожностью таким пациентам: тем, кто недавно перенес инфаркт миокарда (<6 месяцев); лицам с любой неустойчивой или опасной для жизни аритмией или аритмией, которая требовала вмешательства или изменения терапии в прошлом году; госпитализированным с сердечной недостаточностью (NYHA класса III или IV) в течение последнего года. Эти пациенты были исключены из клинических испытаний. При таких состояниях антихолинергический эффект может им навредить.

Поскольку концентрация в плазме крови тиотропия бромида возрастает у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин), ИзиФри® следует применять, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Данные по длительному применению ИзиФри® пациентам с почечной недостаточностью отсутствуют (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты должны избегать попадания порошка в глаза. Это может привести к преципитации или к ухудшению закрытоугольной глаукомы, боли или дискомфорта в глазах, временной нечеткости зрения, ощущение появления ореола или цветных пятен перед глазами в комбинации с покраснением глаза в виде гиперемии конъюнктивы или роговицы.

При появлении указанных симптомов в любой комбинации следует прекратить использование тиотропия бромидом и, не теряя времени, обратиться за специализированной медицинской помощью.

Сухость во рту, которая наблюдается при антихолинергической терапии, может в перспективе быть связана с кариесом.

ИзиФри® не следует использовать более одного раза в сутки.

ИзиФри® содержит лактозу, если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данные по применению тиотропия беременным женщинам очень ограничены. Доклинические исследования не выявили прямого или опосредованного вредного воздействия, ассоциированного с репродуктивной токсичностью, при клинически значимых дозах. В качестве меры предосторожности следует избегать применения ИзиФри® в период беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли тиотропия бромид в грудное молоко. Несмотря на результаты исследований, проведенных на грызунах, которые показали проникновение тиотропия бромида в грудное молоко лишь у малого количества грызунов, применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется.

Тиотропия бромид является соединением длительного действия. Решение о том, продолжать/прекращать кормление грудью или продолжать/прекращать применение ИзиФри®, следует принимать с учетом оценки преимущества грудного кормления для ребенка и пользы от терапии для женщины.

Фертильность. Нет доступных клинических данных о влиянии тиотропия на фертильность. Результаты доклинического изучения тиотропия не показали наличия какого-либо нежелательного влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводили. Появление головокружения, головной боли или нечеткости зрения может повлиять на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено только для применения ингаляционно.

Рекомендуемая доза ИзиФри® — ингаляция содержимого одной блистерной полоски 1 раз в сутки с помощью ингаляционного устройства Элпенхалер®. Ингаляцию следует делать в одно и то же время суток.

Рекомендуемую дозу не следует превышать.

Блистерные полоски предназначены только для ингаляций, а не для перорального применения. Блистерные полоски ИзиФри® нельзя глотать.

Препарат следует применять только с помощью ингаляционного устройства Элпенхалер®. Устройство Элпенхалер® следует хранить в упаковке для защиты от влаги и вынимать непосредственно перед первым использованием.

Особые группы

Пациентам пожилого возраста применять ИзиФри® только в рекомендованной врачом дозировке.

Пациентам с почечной недостаточностью следует применять ИзиФри® согласно рекомендованной врачом дозой. Информация о применении ИзиФри® пациентам с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) приведена в разделах «Особенности применения» и «Фармакокинетика».

Пациентам с печеночной недостаточностью можно применять ИзиФри® согласно рекомендованной врачом дозой (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для обеспечения надлежащего применения препарата необходимо проинформировать пациента, как использовать ингалятор.

ИНСТРУКЦИЯ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ Элпенхалер^®

Элпенхалер® — устройство для приема порошка для ингаляции в дозах.

Каждая доза хранится в блистере специально разработанной блистерной полоски для разделения на индивидуальные дозы.

Устройство Элпенхалер® состоит из 3 частей:

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ Элпенхалер^®

Α. Подготовка устройства        

1. Ингаляция дозы

Держать устройство подальше от рта. Полностью выдохнуть полностью. Быть осторожным, чтобы не выдохнуть через мундштук устройства. Поднести Элпенхалер® ко рту и плотно обхватить губами мундштук.

1. Очистка устройства

После каждого использования протирать мундштук и опорную поверхность сухой тканью или сухой бумажной салфеткой. Не использовать воду для очистки устройства.

Закрыть мундштук и его колпачок.

Дети.

Нет опыта соответствующего применения пациентам детского возраста (до 18 лет).

Передозировка.

Высокие дозы ИзиФри® могут вызвать антихолинергические симптомы.

Однако системные антихолинергические побочные эффекты отсутствовали у здоровых добровольцев после разовой дозы вплоть до 340 мкг тиотропия бромида.

Никаких значительных побочных реакций, кроме сухости во рту, не наблюдалось после 7 дней приема тиотропия бромида до 170 мкг у здоровых добровольцев.

В исследованиях многократного дозирования у пациентов с ХОЗЛ применение максимальной суточной дозы 43 мкг тиотропия бромида в течение 4 недель не вызвало значительных побочных реакций.

Острая интоксикация при пероральном применении капсул тиотропия маловероятна из-за низкой пероральной биодоступности.

Побочные реакции.

Многие из перечисленных нежелательных эффектов можно отнести к антихолинергическим свойствам ИзиФри®.

Побочные реакции на препарат были определены по данным, полученным из клинических испытаний и спонтанных сообщений в течение послерегистрационного периода. База данных клинических исследований включает 9647 пациентов, которые применяли тиотропий в 28 плацебо контролируемых клинических испытаниях с периодом лечения от 4 недель до 4 лет.

Частота возникновения побочных реакций в соответствии с MedDRA: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редкие (≥ 1/10000, < 1/1000); редкие (<1/10000); неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Со стороны обмена веществ: неизвестно — обезвоживание.

Со стороны центральной нервной системы: нечасто — головокружение, головная боль, нарушение вкусовых ощущений; единичные — бессонница.

Со стороны органов зрения: нечасто — нечеткость зрения; единичные — глаукома, повышение внутриглазного давления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — фибрилляция предсердий; единичные — суправентрикулярная тахикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель, дисфония, фарингит; единичные — бронхоспазм, носовые кровотечения, ларингит, синусит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — сухость во рту; нечасто — запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кандидоз ротовой полости и глотки; единичные – непроходимость кишечника, включающая паралитическую непроходимость кишечника; дисфагия, гингивит, глоссит, стоматит, тошнота; неизвестно — кариес зубов.

Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь; редко — ангионевротический отек, гиперчувствительность (включая аллергические реакции немедленного типа), зуд, крапивница; неизвестно — сухость кожи, инфекции кожи и образование язв, анафилактические реакции.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: неизвестно — отек суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — задержка мочи, дизурия; единичные — инфекция мочевыводящих путей.

Описание отдельных побочных реакций

В контролируемых клинических исследованиях обычно наблюдалась такая антихолинергическая побочная реакция как сухость во рту, которая отмечалась примерно у 4% пациентов.

В 28 клинических испытаниях сухость во рту привела к прекращению приема препарата у 18 из 9647 пациентов (0,2%).

Среди серьезных побочных эффектов глаукома, запор, непроходимость кишечника, включая паралитическую непроходимость кишечника и задержку мочи.

Другие особые группы пациентов

Количество антихолинергических эффектов может увеличиться с возрастом.

Срок годности.

2 года.

Использовать в течение 60 дней после первого вскрытия алюминиевого пакета при хранении при температуре ниже 25 °C.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.            

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 мкг/доза, по 1 дозе в блистере; по 30 блистеров в ингаляционном устройстве Элпенхалер®; по 1 устройству в пакете; по 1 пакету в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Elpen Pharmaceutical Co. Inc., Greece

Элпен Фармасьютикал Ко., Инк., Греция

(производство, первичная и вторичная упаковка, контроль качества, выпуск серии лекарственного средства).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Marathonos Avenue 95, Pikermi, 190 09, Greece

Маратонос Авеню 95, Пикермион, 190 09, Греция.

Заявитель.

АО «Фармак».

Местонахождение заявителя.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 63.