ЛИКВЕСТИЯ

Продукт входить до державної програми «Національний кешбек»

Неофициальный перевод на русский язык текста утвержденной инструкции о применении лекарственного средства с украинского языка

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

 ЛИКВЕСТИЯ^® (LIQUESTIA)

Состав:

действующее вещество: фебуксостат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочная оболочка: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол 3350 (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 80 мг: таблетки продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» на одной стороне и гладкие на другой;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 120 мг: таблетки продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «120» на одной стороне и гладкие на другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется во время такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производной 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат — это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ки (константа угнетения) in vitro составляет менее 1 наномоля. Было показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, таких как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность

Подагра. Эффективность фебуксостата была подтверждена в фазе III трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы III фебуксостат более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы III, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостата, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование APEX: исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы III (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, дважды слепым, многоцентровым продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациента: плацебо (n = 134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 267), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 269), фебуксостат 240 мг 1 раз в сутки (n = 134) и аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n = 258) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина ≤ 1, 5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n = 10) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения — фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258) / 100 мг (n = 10) в уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1 ниже). На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обоих основных исследованиях фазы ІІІ.

Рисунок 1. Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке по данным объединенных опорных исследований (фаза III)

Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и < 2,0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, которая в 2 раза превышала максимальную рекомендованную.

Исследование FACT: исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы III было рандомизированным, дважды слепым, многоцентровым продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов — фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в уменьшении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 1

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время трех последних ежемесячных визитов

Способность фебуксостата быстро уменьшать сывороточную концентрацию мочевой кислоты была быстрой и долговременной. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем в течение лечения.

Исследование CONFIRMS: исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы III, продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n = 757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n = 756). По меньшей мере 65% пациентов имели нарушения функции почек от легкой до умеренной степени (с клиренсом креатинина 30-89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит составила 45% в группе фебуксостата 40 мг, 67% — в группе фебуксостата 80 мг и 42% — в группе аллопуринола 300/200 мг.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушениями функции почек. В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушениями функции почек (то есть с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах приема фебуксостата у 44% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 45% (120 мг раз в сутки) и у 60% (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.

При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с тяжелым нарушением функции почек).

Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушениями функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался <6,0 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300 мг/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкой до средней степени (65% испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл. Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл отмечалась примерно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в подгруппах фебуксостату: у 41 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48 % пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66 % пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9 % в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0 % в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты <6,0 мг/дл в последний визит), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составила 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки — 49% (125/254), аллопуринол 300 мг / 200 мг 1 раз в сутки — 31 % (72/230).

Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), которые нуждались в терапии приступов подагры, сравнивали с пациентами, которые применяли фебуксостат 80 мг (28 %), аллопуринол 300 мг (23 %) или плацебо (20 %). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46 % до 55 % пациентам проводили лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4 недель испытаний (24-28 недели), наблюдали у 15 % пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14 % пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20 % пациентов (плацебо).

Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), которые нуждались в терапии приступов подагры, сравнивали с обеими терапевтическими группами, которые применяли фебуксостат 80 мг (22 %) или аллопуринол 300 мг (21 %). В течение 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64 % и 70 % пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8 до 52 недели). Приступы подагры в течение последних 4 недель испытаний (49-52 недели) наблюдались у 6-8 % пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг) и у 11 % пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждающихся в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до <6,0 мг/дл, <5,0 мг/дл или <4,0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥ 6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели по 49-52 неделю).

Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составила 31% и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждающихся в лечении приступов подагры, между группами, которые применяли фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования. Исследование EXCEL (C02-021): EXCEL было трехлетним, открытым, мультицентровым, рандомизированным, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы III, которое проводили для оценки безопасности с участием пациентов, которые прошли основные исследования фазы III (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов, которые принимали: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n = 145). Примерно для 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не требовалась. Пациенты, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты у которых при трехкратном последовательном измерении составляли > 6,0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, у 91% и 93% пациентов, которые сначала применяли фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли менее 6,0 мг/дл на 36-м месяце).

По данным трехлетнего наблюдения у менее чем 4% пациентов, нуждающихся в лечении приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16-24 месяца и 30-36 месяца (то есть более чем у 96% пациентов не было необходимости в лечении приступов).

У 46 % и 38 % пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса от начала до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, мультицентровым, расширенным исследованием безопасности фазы II, которое проводилось с участием пациентов, которые закончили 4-недельный прием фебуксостата с вдвойне слепым дозированием в испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших сначала фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. У 62% пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не требовалась, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составила более 80% (81-100%) в каждой из групп по дозе фебуксостата.

В фазе III клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота этих изменений была схожа с таковой в случае приема аллопуринола (4,2%) (см. Раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ [тиреотропный гормон] (> 5,5 мкМЕ / мл) (см. Раздел «Особенности применения»).

Послерегистрационные долгосрочные исследования. Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, во время которого сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (sUA) менее 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 мг до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 до 600 мг для пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени и с 200 до 400 мг для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Первичной конечной точкой в исследовании CARES было время первого появления серьезных побочных сердечно-сосудистых явлений (СПССЯ), составляющей нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, смерти от сердечно-сосудистых патологий и нестабильной стенокардии с неотложной коронарной реваскуляризацией.

Конечные показатели (первичные и вторичные) оценивали методом IТТ-анализа (IТТ — англ. intention-to-treat), включая всех субъектов, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования.

В общем 56,6% пациентов прекратили пробное лечение преждевременно, а 45% пациентов завершили не все визиты исследования.

В общем, 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев, средняя продолжительность воздействия составляла 728 дней у пациентов группы фебуксостата (n = 3098) и 719 дней у пациентов группы аллопуринола (n = 3092).

Первичная конечная точка наблюдалась с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8% против 10,4% пациентов соответственно; отношение рисков [ОР] 1,03; двусторонний повторный 95% доверительный интервал [ДИ] 0,89–1,21).

При анализе отдельных СПССЯ частота смертности от сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (4,3 % против 3,2 % пациентов; ОР 1,34; 95 % ДИ 1,03-1,73). Частота других СПССЯ была похожа в группах фебуксостата и аллопуринола: нелетального инфаркта миокарда (3,6 % против 3,8 % пациентов; ОР 0,93; 95 % ДИ 0,72-1,21), нелетального инсульта (2,3 % против 2,3 % пациентов; ОР 1,01; 95 % ДИ 0,73-1,41) и срочной реваскуляризации из-за нестабильной стенокардии (1,6 % против 1,8 % пациентов; ОР 0,86; 95 % ДИ 0,59-1,26).

Частота смертности по всем причинам также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (7,8% против 6,4% пациентов; ОР 1,22; 95% ДИ 1,01-1,47), что в основном обусловлено более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. Раздел «Особенности применения»).

Уровни госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими явлениями, и госпитализации по поводу переходных ишемических приступов были сопоставимыми в группах фебуксостата и аллопуринола.

Исследование FAST было проспективным, рандомизированным, открытым, с ослеплением конечной точки, в котором сравнивался профиль безопасности фебуксостата и аллопуринола при сердечно-сосудистых заболеваниях у пациентов с хронической гиперурикемией (в условиях, когда отложение уратов уже произошло) и факторами сердечно-сосудистого риска (то есть пациенты старше 60 лет с хотя бы одним фактором сердечно-сосудистого риска). Пациенты, которые соответствовали критериям, получали лечение аллопуринолом до рандомизации, и при необходимости требовалась корректировка дозы в соответствии с клинической оценкой, рекомендациями EULAR [European League Against Rheumatism — Европейская лига борьбы с ревматизмом] и утвержденной дозой. В конце начальной фазы приема аллопуринола пациенты с уровнем sUA <0,36 ммоль/л (<6 мг/дл), которые получали максимальную переносимую дозу или максимальную разрешенную дозу аллопуринола, были рандомизированы в соотношении 1:1, чтобы получить лечение фебуксостатом или аллопуринолом. Первичной конечной точкой исследования FAST было время до первого появления любого явления совокупной конечной точки, которая включала: 1) госпитализацию по поводу инфаркта миокарда (ИМ), не угрожающего жизни / положительного биомаркера острого коронарного синдрома (ОКС); 2) инсульт, не угрожающий жизни; 3) смерть вследствие сердечно-сосудистых нарушений. Первичный анализ базировался на ОТ-анализе (OT — on-treatment).

Всего было рандомизировано 6128 пациентов: 3063, получавших фебуксостат и 3065 — аллопуринол.

В первичном ОТ-анализе фебуксостат не уступал аллопуринолу по частоте первичной конечной точки, которая наблюдалась у 172 пациентов (1,72/100 пациенто-лет), получавших фебуксостат, по сравнению с 241 пациентом (2,05/100 пациенто-лет), получавших аллопуринол, со скорректированным ОР 0,85 (95% ДИ: 0,70, 1,03), p <0,001. ОТ-анализ для первичной конечной точки в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе не показал существенной разницы между группами лечения: в группе фебуксостата было 65 (9,5 %) пациентов с нежелательными явлениями и 83 (11,8 %) пациента — в группе аллопуринола; скорректированное ОР 1,02 (95 % ДИ: 0,74-1,42); р = 0,202.

Лечение фебуксостатом не ассоциировалось с увеличением сердечно-сосудистой смертности или смерти от всех причин в целом и в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе. Всего в группе фебуксостата было меньше смертей (62 случая сердечно-сосудистой смерти и 108 случаев смерти от всех причин), чем в группе аллопуринола (82 случая сердечно-сосудистой смерти и 174 случаев смерти от всех причин).

Наблюдали большее снижение уровня мочевой кислоты при лечении фебуксостатом по сравнению с лечением аллопуринолом.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения при СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое, опорное исследование фазы III, проведенное для сравнения фебуксостата в дозировке 120 мг 1 раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200-600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Выбранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA1-8) и изменение уровня креатинина в сыворотке (sC) с первого по восьмой день каждая.

В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, которые получали химиотерапию и имели среднюю/высокую степень риска развития СЛО. Среднее значение AUC sUA1-8 (мг × ч/дл) было значительно ниже при приеме фебуксостата (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: -196,794 [95% ДИ: -238.600; -154.988]; p < 0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостата, начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не было (-0,83 ± 26,98 по сравнению с -4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95 % ДИ: -0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛО не было (8,1 % и 9,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; ОР: 0,875 [95 % ДИ: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7 % и 1,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; ОР: 0,994 [95 % ДИ: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций, составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% по сравнению с 6,4% для фебуксостата и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке по сравнению с аллопуринолом. Данные по сравнению фебуксостата и расбуриказы в настоящее время отсутствуют. Эффективность и безопасность применения фебуксостата не были установлены для пациентов с острым тяжелым СЛО, например для пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (С_max) и площадь под кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10-240 мг каждые 24 часа накопления фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t_1/2) фебуксостата составлял приблизительно 5-8 часов. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным относительно 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли фебуксостат в дозах 40-240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров были схожи с таковыми у здоровых добровольцев, что является хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывание. Фебуксостат быстро (t_max (время достижения максимальной концентрации) 1,0-1,5 часа) и хорошо (по крайней мере 84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки С_max соответственно составляет 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей С_max уменьшалась на 49% и 38%, а AUC — на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом фебуксостат можно применять независимо от употребления пищи.

Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы от 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91 %.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р 450 (CYP). Всего описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата, 3 из них были обнаружены у человека в плазме крови. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием СУР1А1, СУР1А2, СУР2С8 и СУР2С9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8, 1А9.

Выведение. Фебуксостат выводится из организма через печень и почками. После перорального применения ¹⁴С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49 % выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостату (3 %), ацилглюкуронида действующего вещества (30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %) и других неизвестных метаболитов (3 %). Кроме почечной экскреции, примерно 45 % выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12 %), ацилглюкуронида действующего вещества (1 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %) и других неизвестных метаболитов (7 %).

Почечная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений С_max фебуксостата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза от 7,5 мкг × ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг × ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. C_max и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Печеночная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений С_max и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда — Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда — Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводилось.

Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостата не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. При многократном пероральном применении фебуксостата С_max и AUC фебуксостата у женщин были на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако С_max и AUC, скорректированные по массе тела, были похожи в обеих группах, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Ликвестия^® 80 мг и Ликвестия^® 120 мг

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

Ликвестия^®  120 мг

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, которые подвергаются химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛО).

Лекарственное средство Ликвестия^® показано взрослым пациентам.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства, указанного в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Меркаптопурин/азатиоприн.

В соответствии с механизмом своего действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, поэтому сопутствующее применение не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать миелотоксическую реакцию.

В случае одновременного применения с фебуксостатом дозу меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20 % или меньше от ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Адекватность предложенной корректировки дозы, которое базировалось на моделировании и имитационном анализе доклинических данных на крысах, была подтверждена результатами клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев, которые получали азатиоприн 100 мг отдельно и уменьшенную дозу азатиоприна (25 мг) в комбинации с фебуксостатом (40 или 120 мг).

Нет данных о безопасности применения фебуксостата во время цитотоксической химиотерапии.

Исследования взаимодействия фебуксостата с другими цитотоксическими химиопрепаратами не проводились.

Розиглитазон / субстраты CYP2C8.

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В процессе исследования параллельное введение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и однократный пероральный прием дозы розиглитазона 4 мг у здоровых добровольцев не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не подавляет CYP2C8 фермент in vivo. Таким образом, одновременное введение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8 не требует коррекции дозы этих препаратов.

Теофиллин. Проведено исследование взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетения ксантиноксидазы на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови, что наблюдалось с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не вызывало никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данных о дозе фебуксостата 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации.

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и пробенецид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (C_max составляет 28 %, AUC — 41 %, t_1/2 (период полувыведения) — 26 %). В процессе клинических исследований применение напроксена и других НПВС/ ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат можно одновременно применять с напроксеном без изменения их дозы.

Индукторы глюкуронизации.

Мощные индукторы УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, которые применяют мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1-2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин.

Фебуксостат можно одновременно применять с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не нужно изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостата (80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином у здоровых добровольцев не влияло на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на МНО (международное нормализованное отношение) и активность фактора VІІ.

Дезипрамин / субстраты CYP2D6.

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В процессе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабом угнетающем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы.

Антацидные средства.

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечается задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 час) и уменьшение C_max на 32 %, однако AUC фебуксостата существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно сочетать с антацидными средствами.

Особенности применения.

Сердечно-сосудистые заболевания.

У пациентов с серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например инфарктом миокарда, инсультом или нестабильной стенокардией) во время разработки препарата и в одном послерегистрационном исследовании (CARES) наблюдали большее количество сердечно-сосудистых нарушений, угрожающих жизни, при применении фебуксостата по сравнению с аллопуринолом.

Однако следующее послерегистрационное исследование (FAST) показало, что применение фебуксостата не уступало аллопуринолу по частоте возникновения сердечно-сосудистых нарушений, с угрозой и без угрозы для жизни.

Лечение этой группы пациентов следует проводить с осторожностью и регулярно контролировать их состояние. Более подробно о безопасности применения фебуксостата для сердечно-сосудистой системы см. в разделах «Фармакодинамика» и «Побочные реакции».

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛО.

Пациенты, которые подвергаются химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО и применяют лекарственное средство Ликвестия^®, при наличии клинических показаний должны находиться под наблюдением кардиолога.

Аллергия/гиперчувствительность к лекарственным средствам.

В рамках постмаркетингового надзора были редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях / реакции гиперчувствительности, в том числе о случаях угрожающего жизни синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза и острых анафилактических реакций/шока. В основном такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У нескольких, но не у всех пациентов были нарушения почечной функции и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологическими нарушениями, почечной или печеночной недостаточностью.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, а также за ними следует наблюдать по развитию таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций / реакций гиперчувствительности, в частности синдрома Стивенса — Джонсона, применение фебуксостата надо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента имели место аллергическая реакция / реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса — Джонсона, и острые анафилактические реакции/шок, то повторное назначение фебуксостата противопоказано.

Обострение (приступ) подагры.

Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке из-за выхода уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить НПВС или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов.

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша — Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании фебуксостата при СЛО. Из-за ограниченности опыта применение фебуксостата не показано пациентам при синдроме Леша — Нихана.

Меркаптопурин/азатиоприн.

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, которые одновременно получают меркаптопурин/азатиоприн, поскольку угнетение ксантиноксидазы фебуксостатом может вызвать повышение концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови и привести к тяжелой токсичности.

Если комбинации нельзя избежать, состояние пациентов следует тщательно контролировать. Рекомендуется снижение до 20% или меньше предварительно назначенной дозы меркаптопурина или азатиоприна во избежание возможных гематологических эффектов (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина/азатиоприна нужно впоследствии корректировать в соответствии с терапевтическим ответом и возможными токсическими эффектами.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов.

Опыта применения фебуксостата этой категории пациентов нет, поэтому применение лекарственного средства не показано.

Теофиллин.

Однократное одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных о дозе фебуксостата 120 мг нет.

Заболевания печени.

В процессе комбинированной фазы III клинических исследований в 5,0% пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний.

Заболевания щитовидной железы.

У 5,5% пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМЕ/мл) во время долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции щитовидной железы.

Лактоза.

Лекарственное средство содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, надо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния препарата на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не было замечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует применять во время беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и негативно влияет на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. Риск попадания препарата в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования фертильности на животных в дозе 48 мг/кг/сут не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Действие лекарственного средства Ликвестия® на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезий и нарушения четкости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, которые применяют лекарственное средство Ликвестия^®, рекомендуется быть осторожными при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых побочных явлений препарата.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Подагра. Рекомендуемая доза лекарственного средства Ликвестия^® составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2-4 недель лечения, следует рассмотреть повышение дозы лекарственного средства Ликвестия^® до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства проявляется достаточно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке и поддержка ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Рекомендуемая доза лекарственного средства Ликвестия^® составляет 120 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи.

Применение лекарственного средства Ликвестия^® следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 суток, однако продолжительность терапии можно продлить до 9 суток в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценки.

Пациенты пожилого возраста. Для этой категории пациентов коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность применения лекарственного средства изучены недостаточно. Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не нужна.

Печеночная недостаточность. Исследование эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводилось.

Подагра. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени умеренной степени ограничен.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Из опорного исследования фазы III (FLORENCE) были исключены только субъекты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, которые были включены в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функций печени не нужна.

Способ применения

Для перорального применения.

Ликвестия® применяется перорально независимо от приема пищи.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ликвестия^® детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные по применению отсутствуют.

Передозировка.

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности.

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациента, которые применяли дозу от 10 до 300 мг), послерегистрационных исследованиях безопасности (исследование FAST: 3001 пациент, получавших дозу от 80 до 120 мг) и в процессе постмаркетингового надзора у пациентов с подагрой были обострения (приступы) подагры, нарушение функции печени, понос, тошнота, головная боль, головокружение, одышка, сыпь, зуд, артралгия, миалгия, боль в конечностях, отеки и усталость. Эти реакции имели, в большинстве случаев, легкую и среднюю степень тяжести. Во время постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями, и о редких случаях внезапной сердечной смерти.

В таблице 2 указаны побочные реакции, которые возникали у пациентов при применении фебуксостата. По частоте побочные реакции классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частота развития основывается на исследованиях и постмаркетинговом опыте в отношении пациентов с подагрой.

В каждой группе по частоте развития побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Таблица 2.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в фазе III комбинированных расширенных долгосрочных исследований, послерегистрационных исследований безопасности и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой.

* Побочные реакции, которые были обнаружены в рамках постмаркетингового анализа.

** Диарея, требовавшая терапии, и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, наблюдавшиеся в исследованиях фазы III, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** См. раздел «Фармакодинамика» относительно частоты обострений (приступов) подагры, наблюдавшихся в фазе III отдельных рандомизированных контролируемых исследований.

# Побочные реакции, наблюдавшиеся во время послерегистрационных исследований безопасности.

Описание отдельных побочных реакций.

В рамках постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующим кожным высыпанием с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожными реакциями, характеризующимися инфильтрированными макуло-папулезными высыпаниями, генерализованными или эксфолиативными высыпаниями, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, в том числе тубулоинтерстициальный нефрит).

Обострение (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухоли (СЛО).

Резюме профиля безопасности.

В процессе рандомизированного, вдвойне слепого опорного исследования фазы III FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО), только у 22 (6,4%) пациентов наблюдались побочные реакции, а именно у 11 (6,4%) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени.

В целом в процессе исследования FLORENCE каких-либо дополнительных подозрений относительно безопасности применения фебуксостата пациентам с подагрой не было, за исключением нижеуказанных трех побочных реакций (см. табл. 2).

Со стороны сердца: нечасто — блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Со стороны сосудов: нечасто — кровотечения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Данный лекарственный препарат не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере. По 2 или 4 блистера в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. АО «Фармак» (производство из продукции in bulk фирмы-производителя Дженефарм С.А., Греция).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.