Адажио® 5 мг

Продукт входить до державної програми «Національний кешбек»

Не официальный перевод на русский язык текста утвержденной инструкции по применению лекарственного средства с украинского языка

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

АДАЖИО^®  (ADAGIO)

Состав:

действующее вещество: оланзапин;

1 таблетка содержит оланзапина 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза; кросповидон; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромелоза, Опадрай Белый 13B28444 (гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, полисорбат 80), воск карнаубский: пчелиный (60:40).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтичеcкая группа.

Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством, стабилизирующим настроение, демонстрирующим широкий фармакологический профиль относительно нескольких рецепторных систем. В доклинических исследованиях оланзапин выявил аффинность к ряду рецепторов (Ki; < 100 nM) серотонина 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆; допамина  D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; холинергических мускариновых рецепторов M₁-M₅; α₁-адренергических; гистаминовых H₁-рецепторов. Исследования поведения животных обнаружили 5HT, допаминовый и холинергический антагонизм, что согласуется с профилем связывания оланзапина с соответствующими рецепторами. Оланзапин продемонстрировал in vitro большую аффинность к рецепторам серотонина 5HT₂, чем допамина D₂, и большую 5HT₂ активность, чем D₂ in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, оказывая при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин тормозит условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, которая является признаком побочных моторных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста.

При однократном приеме пероральной дозы 10 мг оланзапина в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с участием здоровых добровольцев установлено, что оланзапин имел больший уровень связывания с рецепторами 5 НТ_2А, чем с допаминовыми рецепторами D₂. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных во время исследований пациентов, больных шизофренией, методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), выяснилось, что у пациентов, чувствительных к оланзапину, меньший уровень связывания со стриарными D₂-рецепторами, чем у других чувствительных к антипсихотикам и рисперидону пациентов, сравнимый с таким у пациентов, чувствительных к клозапину.

Клиническая эффективность.

В двух из двух плацебо-контролируемых и двух из трех сравнительно-контролируемых исследований с участием более 2900 больных шизофренией с положительными и негативными симптомами оланзапин показал статистически достоверное улучшение состояния пациентов.

В ходе международных двойных слепых сравнительных исследований с участием 1484 пациентов с шизофренией, шизоаффективностью и с вызванными этими болезнями расстройствами разной степени, связанными с депрессивными симптомами (16,6 пункта по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга), проспективный вторичный анализ от начала до конца оценки изменений настроения установил статистически значимое улучшение (р = 0,001) после лечения оланзапином (-6,0) по сравнению с таковым при лечении галоперидолом (–3,1).

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин показал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и дивалпроексом. Эффективность оланзапина сравнима с эффективностью галоперидола в пересчете на долю пациентов с симптоматической стадией ремиссии, начиная с мании и депрессии на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования при сопутствующем лечении литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапина в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с таковым при монотерапии литием или вальпроатом после 6 недель.

В ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии с помощью оланзапина и далее рандомизированных в группы приема оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества над плацебо по предупреждению рецидивов мании и депрессии.

В ходе следующего 12-месячного исследования предупреждения рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и рандомизированных в группы приема оланзапина или лития отдельно, оланзапин статистически не уступал литию в конечной точке (оланзапин 30 %, литий 38,3 %;р = 0,055).

В ходе 18-месячного исследования во время сопутствующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина, как стабилизатор настроения применяли литий или вальпроат. Не было установлено статистически значимого преимущества монотерапии литием или вальпроатом относительно отсрочки рецидивов биполярных расстройств, определенных в соответствии с синдромным (диагностическим) критерием.

Дети.

Опыт применения подростками (возрастом от 13 до 17 лет) ограничен. Имеются данные исследований эффективности кратковременного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг/сутки. При лечении оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилась по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина по сравнению со взрослыми. Данные по поддержанию эффекта лечения и по длительному применению ограничены.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Препарат хорошо всасывается после перорального приема, его C_max в плазме крови достигается через 5 – 8 часов. На всасывание оланзапина прием пищи не влияет. Абсолютная биодоступность оланзапина при пероральном применении по сравнению с внутривенным не установлена.

Распределение.

Уровень связывания оланзапина с протеинами плазмы крови составил около 93 % при концентрации в пределах от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и α₁-кислотным гликопротеином.

Биотрансформация.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проходит сквозь гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 способствуют формированию метаболитов N-дезметила и 2-гидроксиметила, которые проявляли значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в ходе исследований на животных. Основная фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином.

Выведение.

После перорального применения средний период полувыведения оланзапина у добровольцев колебался в зависимости от возраста и пола.

У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 лет) по сравнению с младшими по возрасту добровольцами средний период полувыведения был продолжительнее (51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме был снижен (17,5 против 18,2 л/час). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у добровольцев пожилого возраста, находятся в пределах диапазона младших добровольцев.  У 44 больных шизофренией в возрасте > 65 лет дозировка от 5 до 20 мг/сут не была связана ни с одним характерным профилем нежелательных явлений.

У женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был продолжительнее (36,7 против 32,3 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,9 против 27,3 л/час). Однако профиль безопасности оланзапина (5-20 мг) сопоставим у женщин (N = 467) и у мужчин (N = 869).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения (37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме крови (21,2 против 25,0 л/час). Исследования показали, что примерно 57 % оланзапина с радиоактивной меткой присутствует в моче, главным образом, в виде метаболитов.

Пациенты с нарушением функции печени.

Небольшое исследование влияния нарушенной функции печени с участием 6 пациентов с клинически значимым циррозом (класс А (n = 5) и В (n = 1) по классификации Чайлда-Пью) оказало незначительное влияние на фармакокинетику перорально введенного оланзапина (в дозах 2, 5 – 7,5 мг). У пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени несколько увеличен системный клиренс и более короткий период полувыведения по сравнению с пациентами без нарушения функции печени (n = 3). В группе пациентов с циррозом печени было больше курильщиков (4/6; 67%), чем в группе пациентов, не имевших нарушение функции печени (0/3; 0%).

Курящие пациенты.

У некурящих по сравнению с курящими (мужчины и женщины) средний период полувыведения был продолжительнее (38,6 против 30,4 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,6 против 27,7 л/час).

Клиренс оланзапина в плазме ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курящими. И все же такие факторы, как возраст, пол и курение мало могут влиять на клиренс оланзапина в плазме крови и период полувыведения по сравнению с различием этих показателей у разных лиц.

В ходе исследований с участием пациентов-европейцев, пациентов японской и китайской национальностей различий в фармакокинетике оланзапина не выявлено.

Дети.

Фармакокинетика оланзапина у подростков и взрослых схожа. В ходе клинических исследований среднее влияние оланзапина было примерно на 27 % выше у подростков. Демографические различия между подростками и взрослыми включают более низкую среднюю массу тела и меньшее количество курильщиков среди пациентов подросткового возраста. Такие факторы, вероятно, способствуют более высокому среднему эффекту оланзапина, который наблюдался у подростков.

Клинические характеристики.

Показания.

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта во время длительной терапии у пациентов, у которых отмечался ответ на начальную терапию.

Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.

Оланзапин показан для профилактики повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых был получен положительный ответ при лечении оланзапином мании.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Известен риск закрытоугольной глаукомы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых.

Вещества, потенциально влияющие на оланзапин.

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, специфически индуцируемые или ингибируемые этим изоферментом вещества могут влиять на фармакокинетику оланзапина.

Индукторы CYP1A2.

Метаболизм оланзапина может быть индуцирован курением и применением карбамазепина, что может привести к снижению концентрации оланзапина. Отмечался только легкий или умеренный рост клиренса оланзапина. Его клинические последствия, вероятно, ограничены, но рекомендуется проводить клинический мониторинг и при необходимости увеличивать дозу оланзапина.

Ингибиторы CYP1A2.

Флуоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, существенно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему С_max после приема флуоксамина на 54 % у некурящих женщин и на 77 % у курящих мужчин. Среднее увеличение AUC оланзапина составляет 52 % и 108 % соответственно. Для пациентов, применяющих флуоксамин или другие ингибиторы CYP1A2, например, ципрофлоксацин, необходимо назначать более низкую начальную дозу оланзапина. Следует рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина, если предусматривается лечение ингибитором CYP1A2.

Уменьшение биодоступности.

Активированный уголь снижал пероральную биодоступность оланзапина на 50–60 % – его следует применять не менее чем за 2 часа до приема или через 2 часа после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), однократный прием антацидов (алюминия, магния) или циметидина существенно не влияли на фармакокинетику оланзапина.

Возможное влияние оланзапина на действие других лекарственных средств.

Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и косвенных агонистов допамина.

Оланзапин не угнетал большинство изоферментов CYP450 (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким образом, не ожидается никаких особых взаимодействий, что подтверждено в исследованиях in vivo, в которых отмечалось ингибирование метаболизма оланзапина при применении указанных активных веществ: трициклических антидепрессантов (главным образом представленные изоферментом CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP1A2) или диазепама (CYP 3А4 и 2С19).

Не отмечали взаимодействия оланзапина при назначении с литием или бипериденом.

Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при сопутствующем назначении с оланзапином.

Общая активность в отношении центральной нервной системы

Пациентам, употребляющим алкоголь или получающим препараты, которые могут вызвать депрессию центральной нервной системы, следует соблюдать осторожность.

Сопутствующее применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Интервал QTс.

Следует осторожно назначать оланзапин с другими препаратами, которые могут удлинять интервал QTс.

Особенности применения.

При лечении антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг состояния пациентов.

Психоз, связанный с деменцией и/или нарушениями поведения.

Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения этим пациентам в связи с повышением летальности и риском цереброваскулярных случаев. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (продолжительностью 6 – 12 недель) с участием пациентов пожилого возраста (средний возраст – 78 лет), страдающих психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных исходов было в 2 раза выше пациентов, принимавших оланзапин по сравнению с плацебо (3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляла 4,4 мг) или длительностью лечения. Факторы риска повышения летальности включают возраст от 65 лет, дисфагию, седацию, недоедание и обезвоживание, наличие патологии легких (например, пневмонии с аспирацией или без нее), сопутствующее применение бензодиазепинов. Однако летальность была выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо от факторов риска.

В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторные ишемические атаки), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин по сравнению с плацебо (1,3 % против 0,4 % соответственно). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо, у которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были определены как фактор риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе этих исследований.

Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина в терапии психозов, ассоциированных с агонистами допамина. Не рекомендуется сопутствующее применение оланзапина и противопаркинсонических лекарственных средств пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией.  В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинации чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была эффективнее по сравнению с применением плацебо. С самого начала указанных исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркинсонических лекарственных средств (агонистов допамина), а также применение тех же антипаркинсонических средств и доз на протяжении всего исследования. Терапия оланзапином была начата с дозы 2,5 мг/сут, которую увеличивали путем титрования до максимального показателя 15 мг/сут.

Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) – это потенциально летальный симптомокомплекс, связанный с антипсихотическими препаратами. Редко сообщали о случаях НЗС, связанных с применением оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС требует немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемии и/или развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже имеющегося сахарного диабета, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предварительном увеличении массы тела, являющимся фактором риска.

Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения через 12 недель, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны находиться под наблюдением для обнаружения проявлений симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно проверять уровень глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например, в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также 1 раз в квартал.

Антихолинергическая активность. В то время как оланзапин продемонстрировал антихолинергическую активность in vitro, опыт клинических исследований выявил низкую частоту антихолинергических явлений. Однако из-за ограничения клинического опыта применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует быть осторожными при назначении препарата пациентам с гипертрофией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью или состояниями, связанными с указанными заболеваниями.

Функция печени. При применении оланзапина часто наблюдалось транзиторное асимптоматическое повышение уровня печеночных аминотрансфераз, аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и АсАТ, симптомами нарушения деятельности печени, состояниями, связанными с печеночной недостаточностью, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксические препараты, оланзапин назначают с осторожностью. В случае диагностированного гепатита (включая гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные повреждения печени) лечение оланзапином следует прекратить.

Нейтропения. Оланзапин необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по какой-либо причине пациентам, получающим лечение препаратами, способными вызывать нейтропению, пациентам, имеющим в анамнезе медикаментозное угнетение/токсическое поражение костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, пациентам с гипереозинофилией иили с миелопролиферативным заболеванием. При совместном применении оланзапина и вальпроата часто сообщалось о нейтропении.

Прекращение терапии. При резком прекращении терапии редко (≥ 0,01 % и < 0,1 %) сообщалось об острых симптомах, в частности о чрезмерном потоотделении, бессоннице, треморе, раздражении, тошноте или рвоте.

QT-интервал. В исследованиях с привлечением пациентов, получавших оланзапин, нечасто (0,1 – 1%) отмечалась клинически значимая пролонгация интервала QTc (коррекция QT по Фридеричиа [QTcF] ≥ 500 мс в любое время после изолинии у пациентов с изолинией QTcF < 500 мс), но не наблюдалось значительной разницы связанных сердечных реакций по сравнению с плацебо. Однако, как и в случаях с другими антипсихотическими средствами, следует соблюдать осторожность при назначении оланзапина с препаратами, удлиняющими интервал QTc, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом удлинения QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемий.

Тромбоэмболия. При лечении оланзапином нечасто сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (≥ 0,1 % – < 1 %). Причинно-следственная связь между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлена. Однако, учитывая, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например, иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые меры предосторожности.

Общее действие на центральную нервную систему (ЦНС). Ввиду первичного действия оланзапина на ЦНС следует соблюдать осторожность при его приеме в комбинации с другими препаратами центрального действия и алкоголем. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к допамину и может противодействовать эффектам прямых и косвенных агонистов допамина.

Эпилептические приступы. Оланзапин необходимо с осторожностью применять, если в анамнезе пациента имеются эпилептические приступы, или при наличии факторов, снижающих порог судорожной готовности. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических приступов при лечении оланзапином. В большинстве случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические приступы, или был повышен риск их возникновения.

Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований длительностью 1 год или менее при приеме оланзапина наблюдалось статистически значимое снижение частоты возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за возрастающего риска развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо соответственное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента симптомов поздней дискинезии. Со временем указанные симптомы могут ухудшаться или появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Нечасто в ходе клинических исследований сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста. Рекомендуется периодическое измерение артериального давления пациентам в возрасте от 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых исследованиях оланзапина сообщалось о случаях внезапной остановки сердца. По результатам ретроспективного обсервационного когортного исследования риск внезапной остановки сердца у пациентов, получавших оланзапин, был примерно вдвое выше, чем у пациентов, не принимавших антипсихотические средства. В данном исследовании риск применения оланзапина сравним с риском применения атипичных антипсихотических средств, включенных в сводный анализ.

Изменение уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, получающих лечение оланзапином. Изменения уровня липидов следует лечить должным образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. У пациентов, получающих лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровни липидов в крови, например: в начале лечения, через 12 недель, а также впоследствии каждые 5 лет.

Лекарственное средство содержит лактозу.  Если у вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин в период беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.

У новорожденных, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение III триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения изменяться по силе и продолжительности. Сообщали об ажитации, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройстве питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорожденных.

Кормление грудью

При исследовании здоровых женщин, кормящих грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя концентрация у ребенка (мг/кг) в равновесном состоянии составила примерно 1,8 % от дозы оланзапина, полученной матерью (мг/кг).

Пациенткам следует порекомендовать не кормить ребенка грудью, если они принимают оланзапин.

Фертильность

Влияние на фертильность неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, в т. ч. автотранспортных средств.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Маниакальные эпизоды. Начальная доза составляет 15 мг в виде однократной суточной дозы при монотерапии или 10 мг/сут при комбинированной терапии.

Предупреждение рецидивов при биполярных расстройствах. Рекомендованная начальная доза составляет 10 мг в сутки. Пациентам, уже получающим оланзапин для лечения маниакальных приступов, рекомендуется продолжать терапию в той же дозе для предупреждения рецидивов. При появлении новых маниакальных, смешанных или депрессивных приступов лечение оланзапином следует продолжать (при необходимости корректируя дозу) с назначением дополнительного лечения для коррекции изменений настроения по клиническим показаниям.

Во время лечения шизофрении, маниакальных приступов и предупреждения рецидивов биполярных расстройств суточную дозу можно корректировать в соответствии с клиническим состоянием пациента в пределах 5-20 мг/сутки. Увеличение дозы сверх рекомендуемой начальной дозы показано только после соответствующей повторной клинической оценки и вообще не должно происходить в интервале менее 24 часов.

Оланзапин применяь независимо от приема пищи, поскольку прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене оланзапина следует применить постепенное уменьшение дозы.

Пациенты пожилого возраста. При наличии соответствующих клинических факторов у пациентов в возрасте от 65 лет следует рассмотреть необходимость назначения более низкой начальной дозы (5 мг/сутки).

Нарушение функции почек и/или печени. Таким пациентам целесообразно назначить более низкую начальную дозу (5 мг). В случаях печеночной недостаточности средней тяжести (цирроз класса A или B по Чайлду-Пью) начальная доза должна составлять 5 мг. Увеличивать дозу следует с осторожностью.

Курильщики. Коррекция дозы в зависимости от наличия/отсутствия привычки курения не требуется.

Курение может усиливать метаболизм оланзапина. Рекомендуется проводить клинический мониторинг и рассмотреть необходимость повышения дозы оланзапина.

Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам при наличии комбинации факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки курения), способствующих снижению метаболизма оланзапина.  Повышение дозы таким пациентам, если это показано, следует проводить постепенно, с осторожностью.

Дети.

Оланзапин не рекомендован для лечения детей и подростков, так как данных о его безопасности и эффективности недостаточно. В кратковременных исследованиях у подростков наблюдался более значительное увеличение массы тела и изменения уровней липидов и пролактина, чем в исследованиях у взрослых пациентов.

Передозировка.

Симптомы. Очень часто симптомы передозировки (частота > 10%) включали тахикардию, возбуждение/агрессивность, дизартрию, различные экстрапирамидные симптомы и снижение степени сознания от седации к коме.

Другие клинически значимые последствия передозировки включали делирий, конвульсии, кому, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, артериальную гипертензию или гипотензию, сердечную аритмию (в < 2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Сообщалось о летальных исходах после острой передозировки 450 мг, однако поступали сообщения о выживших после острой передозировки приблизительно 2 г оланзапина перорально.

Лечение. Специфического антидота оланзапина нет. Не рекомендуется вызывать рвоту. Показаны стандартные процедуры лечения передозировки (включая промывание желудка, применение активированного угля). Одновременное применение активированного угля снижало биодоступность перорального оланзапина на 50-60%.

Рекомендуется симптоматическое лечение и мониторинг функций жизненно важных органов согласно клиническим проявлениям, включая лечение гипотензии, сосудистого коллапса и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин или другие симпатомиметические средства бета-агонистического действия, поскольку бета-стимуляция может ухудшить течение гипотензии.

Необходим кардиоваскулярный мониторинг для выявления возможных аритмий. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до выздоровления пациента.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥ 1% пациентов), связанными с применением оланзапина в ходе клинических исследований, были следующие: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровня пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное асимптоматическое повышение печеночных трансаминаз, сыпь, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отеки.

В таблице 1 подведены основные побочные реакции и их частота, определенные в ходе клинических исследований и/или на основе постмаркетингового опыта. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представляются в порядке убывания их серьезности.

Частота классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно установить на основании существующих данных).

Таблица 1.

¹ Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). После кратковременного лечения (средняя продолжительность составила 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (22,2 % случаев), ≥ 15 % наблюдалось часто (4,2 % случаев), ≥ 25 % наблюдалось нечасто (0,8 % случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (по крайней мере, в течение 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % наблюдалось очень часто (у 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % случаев соответственно).

² Среднее повышение уровня липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП и триглицериды) было более значительным у пациентов, у которых изначально не наблюдалось липидной дисрегуляции.

³ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,17 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с начального уровня (≥ 5,17 – 6,2 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 6,2 ммоль/л).

⁴ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 5,56 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак с начального уровня (≥ 5,56 – 7 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 7 ммоль/л).

⁵ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,69 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с начального уровня (≥ 1,69 – 2,26 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 2,26 ммоль/л).

⁶ Во время клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была количественно выше, но статистически значимо от плацебо не отличалась. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была ниже, чем при применении титрованных доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидных двигательных нарушений нельзя установить, что оланзапин реже вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние экстрапирамидные синдромы.

⁷ В случае резкого прекращения терапии оланзапином сообщалось об острых симптомах: повышенное потоотделение, бессонница, тремор, тревожность, тошнота и рвота.

⁸ В ходе клинических исследований (до 12 недель) определено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхнюю границу нормы у 30 % пациентов, получавших оланзапин. У большинства пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза ниже от верхней границы нормы.

⁹ Побочные реакции, обнаруженные в клинических исследованиях, согласно интегрированной базе данных по оланзапину.

¹⁰ Оценка определенных в клинических исследованиях значений согласно интегрированной базе данных по оланзапину.

¹¹ Частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых отчетах, установлена на основе интегрированной базы данных по оланзапину.

¹² Частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых отчетах, оценена с использованием доверительного интервала в верхней границе нормы (95%) на основе интегрированной базы данных по оланзапину.

Воздействие при длительном применении (не менее 48 недель). Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически существенного увеличения массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно увеличивался. У взрослых пациентов, закончивших 9-12-месячынй курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился примерно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенной частотой летальных исходов и цереброваскулярных побочных реакций по сравнению с группой плацебо. Очень распространенными побочными эффектами, связанными с применением оланзапина, у данной группы пациентов были нарушения походки и падения. Часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, вялость, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В ходе клинических исследований у пациентов с медикаментозно индуцированным (агонист допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсонической симптоматики и галлюцинации отмечались очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапина в сочетании с вальпроатом наблюдалась нейтропения 4,1 %; причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови.

В результате применения оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥ 10 %) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушении речи. Во время терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроексом в пределах непродолжительного курса лечения (до 6 недель) у 17,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7 % по сравнению с исходной. Длительная терапия оланзапином (до 12 недель) с целью предупреждения рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами приводила к увеличению массы тела ≥ 7 % по сравнению с исходной у 39,9 % пациентов.

Дети.

Оланзапин не показан для лечения детей и подростков. Хотя клинические исследования, сравнивающие применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводились, данные, полученные в ходе исследований у подростков, были сравнимы с результатами исследований у взрослых.

Ниже представлены побочные реакции, которые встречались чаще у подростков (в возрасте 13 – 17 лет), чем у взрослых, и побочные реакции, которые были обнаружены только в краткосрочных клинических исследованиях у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥ 7 %) чаще наблюдалось у подростков по сравнению со взрослыми. Во время длительного лечения (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем во время кратковременного лечения.

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представляются в порядке убывания их серьезности. Частоту побочных реакций, указанных ниже, определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10).

Нарушения со стороны обмена веществ и расстройства пищеварения.

Очень часто: увеличение массы тела¹³, повышение уровня триглицеридов¹⁴, повышение аппетита.

Часто: повышение уровня холестерина¹⁵.

Нарушения со стороны нервной системы.

Очень часто: седация (в том числе гиперсомния, вялость, сонливость).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: сухость во рту.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ).

Исследования.

Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови¹⁶.

¹³ После кратковременного лечения (средняя продолжительность составляла 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (40,6 % случаев), ≥ 15 % наблюдалось часто (7,1 % случаев) и ≥ 25 % (2,5 % случаев). Во время длительного лечения (не менее 24 недель) у 89,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела на  ≥ 7 %, у 55,3 % – на  ≥ 15 % и у 29,1 % – на ≥ 25%.

¹⁴ Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем натощак (< 1,016 ммоль/л), который повышался до высокого (≥ 1,467 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с начального уровня (≥ 1,016 – 1,467 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 1,467 ммоль/л).

¹⁵ Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем холестерина натощак с начального уровня (< 4,39 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерина натощак с начального уровня (≥ 4,39 – 5,17 ммоль/л) до высокого уровня (≥ 5,17 ммоль/л).

¹⁶ У 47,4 % подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играют важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением пользы и риска применения лекарственного средства. Работники отрасли здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

2 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.