Айглимет 50/850

Не официальный перевод на русский язык текста утвержденной инструкции по применению лекарственного средства с украинского языка

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

АЙГЛИМЕТ

(AIGLIMET)

Состав:

действующие вещества: вилдаглиптин, гидрохлорид метформина;

1 таблетка 50 мг/850 мг содержит 50 мг вилдаглиптина и 850 мг гидрохлорида метформина;

1 таблетка 50 мг/1000 мг содержит 50 мг вилдаглиптина и 1000 мг гидрохлорида метформина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, коповидон K 25, кросповидон (тип Б), гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат; пленочная оболочка – Opadry^® Yellow 03F520096 (для таблеток 50 мг/850 мг), Opadry^® Yellow 03F520097 (для таблеток 50 мг/1000 мг): гипромелоза, титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (E 172), макрогол, тальк.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 50 мг/850 мг: таблетки овальной формы, гладкие с двух сторон, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета размером около 20,7 × 8,8 мм;

таблетки 50 мг/1000 мг: таблетки овальной формы, гладкие с двух сторон, со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, темно-желтого цвета с размером около 21,3×10,1 мм.

Фармакотерапевтическая группа.

Противодиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемизирующих препаратов. Код A10B D08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Айглимет является комбинацией двух антигликемических веществ с различными механизмами действия, улучшающими контроль глюкозы у пациентов с диабетом II типа: вилдаглиптин, представитель семейства ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов.

Вилдаглиптин, представитель класса веществ, усиливающих работу островкового аппарата поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором ДПП-4. Метформин действует главным образом путем уменьшения эндогенной продукции глюкозы в печени.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин действует, главным образом, путем угнетения ДПП-4, фермента, отвечающего за деградацию инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагонообразного пептида-1) и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида). Подавление вилдаглиптина активности ДПП-4 приводит к быстрому и полному увеличению эндогенного уровня инкретиновых гормонов ГПП-1 и ГИП после еды и натощак.

Путем увеличения эндогенных уровней этих инкретиновых гормонов вилдаглиптин повышает чувствительность бета-клеток к глюкозе, в результате чего улучшается глюкозозависимое выделение инсулина. Лечение пациентов с сахарным диабетом II типа вилдаглиптина в дозах от 50 до 100 мг/сут значительно улучшило маркеры функции бета-клеток, включая HOMA-β (гомеостатическую модель оценки функции бета-клеток), соотношение проинсулина к инсулину и показатели чувствительности бета-клеток при многократном проведении теста толерантности к пище. У лиц без диабета (с нормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не стимулировал секрецию инсулина или снижение уровня глюкозы.

Путем повышения уровня эндогенного ГПП-1 вилдаглиптин увеличивает чувствительность альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, в результате чего увеличивается секреция глюкозо-соответствующего глюкагона. Усиленное соотношение инсулин/глюкагон во время гипергликемии обуславливает рост уровня инкретинового гормона, что приводит к снижению продукции глюкозы в печени в условиях натощак и после еды, что приводит к снижению уровня глюкозы.

Известный эффект повышенных уровней ГПП-1 с задержкой желудочного сока не наблюдается при лечении вилдаглиптином.

Гидрохлорид Метформина

Метформин является пероральным антидиабетическим средством класса бигуанидов, гипогликемический эффект которого основывается, главным образом, на преодолении резистентности к инсулину в печени и мышцах. При наличии инсулина он понижает как базальный, так и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме. Метформин не стимулирует секрецию инсулина, поэтому не приводит к гипогликемии при монотерапии.

Метформин может приводить к снижению глюкозы с помощью трех механизмов:

— Выработка глюкозы в печени в значительной степени отвечает за гипергликемию в состоянии натощак. Метформин снижает выработку глюкозы в печени, что активизируется резистентностью к инсулину путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза, таким образом одновременно противодействует гипергликемическому эффекту глюкагона. С помощью этого механизма метформин снижает гипергликемию натощак.

— Ухудшенное периферическое поглощение и накопление глюкозы в основном отвечают за постпрандиальную гипергликемию. Метформин повышает чувствительность клеток к инсулину, стимулируя активность инсулиновых рецепторов тирозинкиназы, тем самым способствуя поглощению глюкозы на клеточном уровне. Метформин увеличивает пропускную способность всех клеточных мембранных транспортеров глюкозы (GLUT). Этот эффект метформина особенно заметен при гипергликемии. Внутриклеточный синтез гликогена увеличивается путем стимуляции ключевого фермента, гликогенсинтазы. С помощью этого механизма метформин снижает гипергликемию после еды.

— Метформин снижает абсорбцию глюкозы в кишечнике, тем самым снижая влияние глюкозы после еды.

У людей, независимо от влияния на гликемию, гидрохлорид метформина оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов. Это было показано для терапевтических доз в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях: гидрохлорид метформина снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

Кроме того, в некоторых исследованиях было показано, что метформин увеличивает уровень липопротеинов высокой плотности. Метформин также проявляет фибринолитические свойства.

Проспективное рандомизированное исследование UKPDS (Британское проспективное исследование сахарного диабета) установило долгосрочные преимущества интенсивного контроля глюкозы в крови при диабете II типа. Анализ результатов у пациентов с избыточной массой тела, получавших метформин после недостаточной эффективности исключительно диеты, показал:

— значительное снижение абсолютного риска каких-либо связанных с диабетом осложнений в группе метформина (29,8 событий/1000 пациенто-лет) по сравнению с группой, получавшей исключительно диету (43,3 событий/1000 пациенто-лет), р = 0,0023, по сравнению с комбинированными группами, получавшими сульфонилмочевину и инсулин в качестве монотерапии (40,1 событий/1000 пациенто-лет), р = 0,0034;

— значительное снижение абсолютного риска летальных исходов, связанных с диабетом: метформин 7,5 событий/1000 пациенто-лет, исключительно диета 12,7 событий/1000 пациенто-лет, р = 0,017;

— значительное снижение абсолютного риска количества летальных исходов: метформин 13,5 событий/1000 пациенто-лет по сравнению с исключительно диетой 20,6 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,011) и по сравнению с комбинированными группами, получавшими сульфонилмочевину и инсулин как монотерапию, 18,9 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,021);

— значительное снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформин 11 событий/1000 пациенто-лет, исключительно диета 18 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,01).

Фармакокинетика.

Всасывание

Вилдаглиптин с метформином

В исследовании биоэквивалентности препарата вилдаглиптин с метформином таблетки различных концентраций (50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в соответствующих дозах. Употребление пищи не влияло на объем и степень всасывания вилдаглиптина – действующего вещества вилдаглиптина с метформином. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) гидрохлорида метформина при приеме препарата вилдаглиптин с метформином в дозе 50 мг/1000 мг вместе с пищей снижались на 26 и 7% соответственно, а время достижения (_Tmax) замедлялось (с 2,0 до 4,0 часов).

Ниже приводятся фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ. Вилдаглиптин

После перорального приема натощак вилдаглиптин быстро всасывается. Абсолютная биодоступность составляет 85%. C_max достигается примерно через 1 час. Употребление пищи не изменяет общую экспозицию (AUC).

Метформина гидрохлорид

После перорального приема метформина C_max достигается примерно через 2,5 часа. Предполагается, что всасывание осуществляется в основном в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность гидрохлорида метформина (таблеток по 850 мг), принятом натощак, составляет у здоровых добровольцев примерно от 50 до 60%. Прием перорально однократной дозы 500–2500 мг обусловил менее чем пропорциональное увеличение C_max, возможно, вследствие насыщающего механизма. При обычной дозировке и приеме метформина равновесные плазматические концентрации достигаются в пределах 24–48 часов и обычно составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях C_max не превышала 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

Употребление пищи снижает объем и немного замедляет всасывание гидрохлорида метформина, о чем свидетельствуют примерно на 40% меньшее среднее C_max, на 25 % меньшее AUC, а также увеличение на 35 мин T_max. Клиническое значение такого понижения неизвестно.

Распределение

Вилдаглиптин

Связывание вилдаглиптина с белками плазмы крови низкое (9,3%), вилдаглиптин распределяется одинаково между плазмой и эритроцитами. Средний объем распределения вилдаглиптина в стационарной фазе после введения (Vss) составляет 71 л, что указывает на внесосудистое распределение.

Метформина гидрохлорид

Связывание метформина с белками плазмы незначительно. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме крови, и достигается примерно через то же время. Эритроциты, вероятно, являют собой вторичный участок распределения. Средний объем распределения (V_d) составляет 63-276 литров.

Метаболизм

Вилдаглиптин

Метаболизм является основным путем выведения вилдаглиптина у людей (69% дозы). Основной метаболит LAY151 является фармакологически неактивным и является продуктом гидролиза цианового фрагмента (57% дозы), за ним следует продукт гидролиза амидного фрагмента (4% дозы). Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома P450.

Метформина гидрохлорид

Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. У человека метаболиты не определены.

Выведение

85 % дозы выводится с мочой, 15% дозы – с калом. После перорального применения 23% дозы выводится с мочой в виде неизмененного вилдаглиптина. Период полувыведения после перорального применения составляет около 3 часов.

Метформина гидрохлорид

Метформин выводится из организма с мочой без изменений. Почечный клиренс составляет > 400 мл/мин, то есть примерно в 3,5 раза больше, чем клиренс креатинина. Соответственно препарат главным образом выводится путем активной канальцевой секреции. После перорального приема конечный период полувыведения составляет около 6,5 часов. При проведении измерений в цельной крови период полувыведения составляет около 17,6 часов. У пациентов с нормальной функцией почек метформин не накапливается в организме в стандартных дозах (1500–2000 мг).

Вилдаглиптин

Линейность/нелинейность

C_max для вилдаглиптина и AUC увеличивались почти пропорционально дозировке во всем диапазоне терапевтических доз.

Пол

Не наблюдалось никакой разницы в фармакокинетических параметрах вилдаглиптина у здоровых добровольцев мужского и женского пола.

Возраст

Концентрации в плазме крови повышены у пациентов старше 70 лет, однако эти изменения не считаются клинически значимыми.

Печеночная недостаточность

Влияние вилдаглиптина (100 мг) не повышалось после однократной дозы 100 мг у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью влияние было увеличено на 22% (68% верхнего предела ДИ).

Почечная недостаточность

В процессе исследования фармакокинетики AUC вилдаглиптина увеличивалась в среднем в 1,4; 1,7 и 2 раза у пациентов с легкой (клиренс креатинина [CrCl] 50 – <80 мл/мин), умеренной (CrCl 30 – <50 мл/мин) и тяжелой (CrCl <30 мл/мин) почечной недостаточностью соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC метаболита LAY151 увеличивалась в 1,6; 3,2 и 7,3 раза, а метаболита BQS867 – в 1,4; 2,7 и 7,3 раза у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) указывают на то, что показатели данной группы схожи с таковыми у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени. LAY151 AUC у пациентов с ХПН был в 6,8 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (через 4 часа после однократного приема составляет 3% при длительности процедуры более 34 часов).

Воздействие метформина: у пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, с продолжением периода полувыведения и риском накопления.

Этнические группы

Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии влияния этнической принадлежности на фармакокинетику вилдаглиптина.

Клинические свойства.

Показания.

Айглимет показан для лечения пациентов с сахарным диабетом II типа:

— взрослых пациентов, у которых надлежащий контроль уровня глюкозы не может быть обеспечен пероральным приемом метформина в качестве монопрепарата в максимально переносимых дозах, или у пациентов, уже получавших лечение комбинацией вилдаглиптина и метформина в виде отдельных препаратов;

— в комбинации с сульфонилмочевиной (трехкомпонентная комбинированная терапия) как дополнительное к диете и упражнениям средство при лечении пациентов, состояние которых не контролируется должным образом при применении метформина и сульфонилмочевины;

— для проведения трехкомпонентной комбинированной терапии с инсулином как дополнительное к диете и упражнениям средство для улучшения контроля уровня глюкозы при лечении пациентов, у которых применение стабильной дозы инсулина и метформина в качестве монотерапии не обеспечивает надлежащий контроль уровня глюкозы.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к вилдаглиптину или гидрохлориду метформина, или к любым другим компонентам препарата;
• диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома;
• почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• острые состояния, которые могут изменять функцию почек, такие как дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ;
• острые или хронические заболевания, которые могут привести к тканевой гипоксии, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• нарушение функции печени;
• острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
• период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Официальные исследования лекарственного взаимодействия препарата вилдаглиптин с метформином не проводились. Ниже приведены сведения о взаимодействии действующих веществ, вилдаглиптина и метформина в отдельности.

Вилдаглиптин

Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома P (CYP) 450 и не тормозит и не индуцирует ферменты системы CYP 450, маловероятно, чтобы вилдаглиптин при одновременном применении взаимодействовал с субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов.

Клинические исследования проводились с применением пероральных противодиабетических средств у пациентов с диабетом II типа или препаратов с узким терапевтическим окном. Эти исследования не показали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с пероральными противодиабетическими средствами (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформином), амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном или варфарином.

Метформина гидрохлорид

Снижение гипогликемической эффективности

Глюкокортикоиды (системные и местные), бета-2-агонисты, диуретики, фенотиазины (например, хлорпромазин), гормоны щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, заместительные гормональные продукты, фенитоин, никотиновая кислота, блокаторы кальциевых каналов, изониазид и тетракозактид могут повышать уровень глюкозы в крови.

Потенциация гипогликемической эффективности

Фуросемид вызывает увеличение уровня метформина в плазме крови (C_max  – на 22%, AUC – на 15%) и не изменяет его почечный клиренс.

Нифедипин вызывает увеличение уровня метформина в плазме крови (C_max  – на 20%, AUC – на 9 – 20%) путем увеличения абсорбции метформина.

Циметидин увеличивает C_max метформина на 60% и AUC на 40%. Он не влияет на период полувыведения метформина. Другие активные вещества (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), выводимые с помощью активной почечной секреции, имеют потенциал к взаимодействию с метформином. Соответственно, у пациентов, получающих такие лекарственные средства, следует обеспечить тщательный контроль при лечении метформином.

Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови.

Уровень глюкозы в крови также может снижаться под действием бета-блокаторов, хотя кардиоселективные (бета-1-селективные) бета-блокаторы проявляют такие взаимодействия в значительно меньшей степени, чем некардиоселективные средства.

Совместное применение ингибиторов МАО и пероральных противодиабетических средств может улучшить толерантность к глюкозе и увеличить гипогликемический эффект.

Сопутствующее употребление алкоголя может потенцировать гипогликемическое действие метформина и даже привести к гипогликемической коме.

Увеличение или уменьшение гипогликемического действия метформина

Н₂-антагонисты, клонидин и резерпин могут увеличить или снизить эффект метформина. Нарушения контроля уровня глюкозы в крови (в том числе гипер- или гипогликемия) наблюдались после совместного введения хинолонов и метформина.

Взаимодействия, увеличивающие нежелательные явления метформина

Диуретики

Нарушение функции почек из-за диуретиков (особенно петлевые диуретики) может привести к лактоацидозу. Применение диуретиков может привести к увеличению уровня глюкозы в крови.

Йодосодержащие контрастные вещества

Для получения информации о взаимодействии с йодсодержащими контрастными веществами и риска возникновения лактоацидоза см. См. раздел «Особенности применения».

Алкоголь

При острой алкогольной интоксикации у пациентов, принимающих метформин, существует повышенный риск развития лактоацидоза, особенно после голодания или недостаточности питания или нарушении функции печени.

Взаимодействия, влияющие на эффективность других веществ

Метформин снижает уровень фуросемида в плазме крови (C_max – на 33%, AUC – на 12%) и сокращает конечный период полувыведения на 32%, не изменяя почечный клиренс фуросемида.

Действие фенпрокоумона может быть уменьшено, поскольку его выведение ускоряется под действием метформина.

Исследования взаимодействия с глибенкламидом, нифедипином, ибупрофеном и пропранололом не оказали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры этих веществ.

Другие взаимодействия

Симптомы гипогликемии можно уменьшить с помощью симпатолитика (например, бета-блокаторов, клонидина, гуанетидина, резерпина).

Особенности применения.

Общие

Айглимет не заменяет инсулин для инсулинзависимых пациентов. Препарат не следует применять у пациентов с диабетом I типа.

Лактоацидоз

– чрезвычайно редкое (3 случая на 100000 человеко-лет), однако серьезное метаболическое осложнение, связанное с высоким количеством летальных исходов при отсутствии неотложного лечения. Может возникать в результате накопления метформина. Случаи лактоацидоза у пациентов, принимавших метформин, возникали главным образом у больных диабетом с выраженной почечной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени клиренс лактата может быть ограничен. Частоту возникновения лактоацидоза можно и следует снизить, устранив другие сопутствующие факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с гипоксией (см. также разделы «Противопоказания»). и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Предшествующие признаки и симптомы не являются специфичными и могут проявляться в виде мышечных спазмов, сопровождающихся расстройствами желудочно-кишечного тракта, болью в животе, повышенной частотой дыхания и выраженной астенией. Врач должен учитывать эти симптомы. Врач должен также информировать пациентов о возможных признаках лактоацидоза.

Диагностика лактоацидоза

Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болями в животе и гипотермией, в дальнейшем возможно развитие комы. Диагностические лабораторные данные включают снижение рН крови, уровень лактата в плазме крови выше 5 ммоль/л, а также увеличение анионного интервала и коэффициента лактат/пируват. В случае подозрения на лактоацидоз лечение препаратом следует прекратить, а пациента немедленно госпитализировать. Наиболее эффективным способом является выведение лактата и метформина путем гемодиализа (см. раздел «Передозировка»).

Нарушение функции почек

Поскольку метформин выводится главным образом почками, следует перед началом и регулярно во время лечения проверять клиренс креатинина:

• по крайней мере, один раз в год у пациентов с нормальной функцией почек;
• по усмотрению врача у пациентов с уровнями в нижней границе нормального диапазона или у пациентов пожилого возраста, поскольку бессимптомное снижение функции почек часто наблюдается у пациентов пожилого возраста.

Следует проявлять особую осторожность в ситуациях, когда функция почек может быть нарушена, например, в начале лечения гипотензивными или диуретическими средствами или при применении нестероидных противовоспалительных средств.

Нарушения функции печени

Вилдаглиптин не следует применять для лечения пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) до начала лечения превышает верхний предел нормы (ВПН) более чем в 2,5 раза.

Контроль уровня печеночных ферментов

При применении вилдаглиптина были зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). В этих случаях у пациентов обычно не наблюдались симптомы и клинические осложнения, и функциональные печеночные пробы (ФПП) возвращались к нормальному уровню после прекращения лечения. До начала лечения препаратом Айглимет следует проводить ФПП для определения их исходного уровня у пациентов. Следует проводить контроль ФПП каждые 3 месяца во время лечения в течение первого года лечения, а также периодически после этого. Пациенты, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз, нуждаются в повторной оценке функции печени для подтверждения изменения показателей, после чего следует часто проводить ФПП, пока измененные показатели не вернутся к нормальному уровню. Если превышение ВПН показателей АСТ и АЛТ сохраняется более чем в 3 раза, рекомендуется отменить лечение препаратом Айглимет. Пациенты, у которых развивается желтуха или другие признаки, указывающие на нарушение функции печени, нуждаются в прекращении лечения препаратом Айглимет.

После прекращения лечения Айглиметом и нормализации ФПП повторное лечение этим препаратом начинать не следует.

Сердечная недостаточность

Клиническое исследование вилдаглиптина у пациентов с сердечной недостаточностью I–III функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) показало, что лечение вилдаглиптином не было связано с изменением фракции выброса левого желудочка или обострением имеющейся застойной сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.

Опыт применения вилдаглиптина в клинических исследованиях с участием пациентов, имеющих ІІІ-ІV функциональные классы по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), отсутствует, поэтому применять его этим пациентам не следует.

Метформин противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью, поэтому Айглимет также противопоказан этим пациентам.

Нарушения со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях вилдаглиптина сообщалось о поражении кожи, включая образование волдырей и язв на конечностях животных. Хотя в процессе клинических исследований не было отмечено увеличение частоты поражения кожи, опыт усложнений со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом был ограничен. Кроме того, имели место послерегистрационные сообщения о буллезных и эксфолиативных поражениях кожи. Таким образом, при проведении регулярного ухода за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется контроль над нарушениями со стороны кожи, такими как образование волдырей или язв.

Панкреатит

При проведении послерегистрационного наблюдения имели место нежелательные реакции в виде острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита – стойкой, сильной боли в животе.

После прекращения лечения вилдаглиптином происходило прекращение проявлений панкреатита. При подозрениях на панкреатит следует прекратить прием вилдаглиптина и других потенциально опасных с этой точки зрения препаратов.

Гипогликемия

Гипогликемия обычно не возникает у пациентов, получающих терапию препаратом Айглимет, но может возникнуть, если калорийность пищи недостаточна, если физические нагрузки не компенсируются дополнительной калорийностью пищи или при употреблении алкоголя. Лица пожилого возраста, ослабленные или истощенные пациенты, а также лица с надпочечной или гипофизарной недостаточностью или алкогольной интоксикацией подвержены гипогликемии. Гипогликемию может быть трудно диагностировать у пожилых и пациентов, принимающих бета-блокаторы.

Известно, что производные сульфонилмочевины вызывают гипогликемию. Пациенты, получающие Айглимет в сочетании с сульфонилмочевиной, имеют риск гипогликемии. Для снижения риска развития гипогликемии целесообразно применение самых низких доз сульфонилмочевины.

Хирургические вмешательства

Поскольку Айглимет содержит метформин, лечение этим препаратом следует прекратить за 48 часов до планового хирургического вмешательства с общей, спинальной или эпидуральной анестезией и не следует восстанавливать раньше, чем через 48 часов после этого (при нормальной функции почек и перорального приема пищи).

Рентгенологические исследования

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ при проведении рентгенологических исследований может привести к острому нарушению функции почек. Таким образом, из-за содержания метформина следует прекратить прием препарата Айглимет до или во время такого исследования и восстановить его не ранее чем через 48 часов после исследования и только при нормальной функции почек.

Гипоксические состояния

Сердечно-сосудистая недостаточность (шок), острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксией, связаны с возникновением лактоацидоза, что может привести к преренальной азотемии. При возникновении таких состояний терапию препаратом Айглимет следует немедленно прекратить.

Воздействие алкоголя

Алкоголь, как известно, потенцирует действие метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя.

Влияние на уровень витамина В₁₂

Входящий в состав препарата Метформин снижает уровень концентрации витамина В₁₂ примерно у 7 % пациентов. Также снижение может ассоциироваться с анемией, эти проявления быстро проходят при прекращении лечения. Рекомендовано ежегодное определение гематологических показателей у пациентов, получающих препарат Айглимет.

Изменения в клиническом состоянии у пациентов с контролируемым сахарным диабетом II типа

Обычно состояние пациентов хорошо контролируется при применении препарата Айглимет, но следует учесть риск возникновения кетоацидоза или лактоацидоза и при первых отклонениях от нормы немедленно отменить применение препарата и принять соответствующие меры.

Потеря контроля уровня глюкозы

У пациентов со стабилизированным уровнем глюкозы на любом диабетическом режиме может произойти потеря контроля уровня глюкозы при возникновении любых стрессовых ситуаций, таких как лихорадка, травмы, инфекционные заболевания, хирургические вмешательства. При возникновении таких ситуаций следует приостановить применение препарата и контролировать уровень гликемии с помощью инсулина, а после нормализации состояния пациента возобновить применение препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность при применении высоких доз вилдаглиптина. Относительно метформина исследования на животных не показали репродуктивной токсичности. Исследования на животных, проведенных с применением вилдаглиптина и метформина, не выявили признаков тератогенности, но были отмечены фетотоксические эффекты при токсичных для беременных самок дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен. Айглимет не следует применять во время беременности.

Период кормления грудью

Исследования на животных показали выделение метформина и вилдаглиптина в молоко. Неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин в грудное молоко человека, но известно, что метформин выделяется в грудное молоко в небольшом количестве. Учитывая связанный с метформином потенциальный риск неонатальной гипогликемии и отсутствие данных о влиянии вилдаглиптина, Айглимет не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования влияния препарата Айглимет на фертильность человека не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводились исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Поэтому больные, у которых может возникнуть головокружение, должны избегать деятельности, связанной с управлением транспорта или работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировку антигипергликемического лечения для контроля диабета II типа следует выбирать индивидуально на основе текущего режима терапии, эффективности и переносимости. При применении препарата Айглимет не следует превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг).

Способ применения

Для перорального применения:

Рекомендуемая начальная доза Айглимета должна определяться на основе текущего режима применения вилдаглиптина и/или метформина.

Прием препарата Айглимет одновременно с едой или сразу после еды может снизить желудочно-кишечные расстройства, связанные с применением метформина.

Лечение препаратом Айглимет можно начинать с приема таблеток 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг 2 раза в сутки (одна таблетка утром и одна таблетка вечером).

Начальная доза для пациентов, состояние которых не контролируется должным образом при применении монотерапии вилдаглиптином.

На основании обычных начальных доз гидрохлорида метформина (суточная доза: 500–1000 мг) лечение препаратом Айглимет можно начать с приема таблеток 50 мг/850 мг 2 раза в сутки, постепенно титруя дозы после оценки адекватности ответа на лечение.

Для пациентов, состояние которых не контролируется должным образом при применении монотерапии метформина гидрохлоридом в максимально переносимых пациентами дозах.

Начальная доза препарата Айглимет должна состоять из вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза – 100 мг) и метформина в дозе, которую пациент уже принимает.

Для пациентов, переходящих с одновременного приема вилдаглиптина и метформина в качестве отдельных препаратов.

Начальная доза Айглимета должна соответствовать дозам вилдаглиптина и метформина, которые применялись до этого.

Применение в комбинации с инсулином или сульфонилмочевиной.

Исходя из текущей дозы метформина, Айглимет следует принимать в дозе 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг 2 раза в день. При применении в комбинации с сульфонилмочевиной следует рассмотреть необходимость применения меньшей дозы сульфонилмочевины, чтобы уменьшить риск развития гипогликемии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Поскольку метформин выводится почками, а пациенты пожилого возраста имеют тенденцию к снижению функции почек, во время приема препарата Айглимет они нуждаются в регулярном контроле функции почек.

Нарушение функции почек

Айглимет не следует применять для лечения пациентов с клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин.

Нарушение функции печени

Айглимет не следует применять для лечения пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых уровни АЛТ или АСТ до начала лечения превышают ВПН более чем в 2,5 раза.

Дети.

Айглимет не рекомендуется применять для лечения детей и подростков (до 18 лет). Безопасность и эффективность использования препарата для детей и подростков не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

О случаях передозировки препарата не сообщалось.

Вилдаглиптин

При применении препарата в дозе 400 мг было зарегистрировано три случая боли в мышцах и частные случаи легкой и транзиторной парестезии, лихорадки, отеков и транзиторных повышений уровня липазы. При дозе 600 мг у одного пациента отмечали отек ступней и кистей, значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), сопровождавшееся повышением уровня АСТ, C-реактивного белка и миоглобина. У трех других пациентов этой же дозовой группы был отек обеих ступней, сопровождавшийся в двух случаях парестезией. После прекращения применения исследуемого препарата все симптомы и изменения в лабораторных показателях прекратились.

Лечение

В случае передозировки лекарственное средство следует отменить и пациенту следует обеспечить симптоматическое и поддерживающее лечение. Вилдаглиптин не подвергается диализу, но основной гидролизный метаболит вилдаглиптина может быть выведен с помощью гемодиализа.

Метформин

Зафиксирована передозировка метформина при приеме более 50 г препарата. Гипогликемия была зарегистрирована в 10% случаев. Но причинно-следственная связь не была обнаружена. Значительная передозировка метформина (или существующий риск лактоацидоза) может привести к лактоацидозу, который нуждается в неотложной медицинской помощи и лечении в медицинском учреждении.

Побочные реакции.

Приведенные данные касаются совместного введения вилдаглиптина и метформина в виде комбинации со свободной или фиксированной дозой.

При применении вилдаглиптина были зарегистрированы редкие случаи ангионевротического отека с такой же частотой, как и в контрольных группах. Больший процент случаев был зарегистрирован, когда вилдаглиптин назначали в комбинации с ингибитором АПФ. Большинство случаев были легкими и исчезали при продолжении применения вилдаглиптина. При применении вилдаглиптина были зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). В этих случаях у пациентов обычно не было симптомов и клинических осложнений, и функциональные печеночные пробы возвращались к нормальному уровню после прекращения лечения. В процессе контролируемых исследований монотерапии и дополнительной терапии длительностью до 24 недель частота повышений уровней АЛТ или АСТ ≥3 × ВПН (определена как имеющаяся, по крайней мере, в двух последовательных измерениях или во время заключительного визита) составляла 0,2% для вилдаглиптина 50 мг 1 раз в сутки, 0,3% для вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки и 0,2% для всех препаратов сравнения. Такие повышения уровней трансаминаз обычно были бессимптомными, не прогрессирующими по характеру и не были связаны с холестазом и желтухой.

В контролируемых клинических исследованиях гипогликемия нечасто наблюдалась у пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином, и у пациентов, получавших плацебо и метформин. Случаев тяжелой гипогликемии в группе вилдаглиптина не наблюдалось.

Желудочно-кишечные нежелательные явления, в том числе диарея и тошнота, наблюдались при лечении метформином.

В целом, желудочно-кишечные симптомы отмечались у 12,9% больных, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформина, по сравнению с 18,1% пациентов, получавших только метформин. В сравнительных контролируемых исследованиях монотерапии гипогликемия наблюдалась нечасто.

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в качестве монотерапии и дополнительной терапии в процессе двойных слепых исследований, перечислены ниже по классам систем органов и абсолютной частоте. При оценке частоты побочных реакций использованы следующие критерии:

очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/ 10,000 – <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не подлежит оценке по имеющимся данным).

В каждой объединенной по частоте группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии

Очень редко: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, тремор.

Нечасто: головная боль.

Со стороны сосудистой системы

Нечасто: периферические отеки.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота.

Нечасто: диарея, запор.

Со стороны печени

Редко: повышены уровни трансаминаз.

Со стороны скелетно-мышечной системы

Нечасто: артралгия.

Нарушение обмена веществ и питания

Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела.

Нарушения общего характера

Нечасто: астения.

Никакие нежелательные явления, которые наблюдались при монотерапии вилдаглиптином, не проявлялись существенно чаще при одновременном применении вилдаглиптина и метформина.

Послерегистрационный опыт

Побочные реакции на препарат зарегистрированы в рамках спонтанных послерегистрационных сообщений и в литературе. Поскольку эти сообщения поступают от неопределенного количества добровольцев, нет возможности достоверно оценить их частоту, поэтому они классифицируются как «частота неизвестна».

— Гепатит, прошедший после отмены препарата.

— Крапивница, панкреатит, буллезные или эксфолиативные поражения кожи, образование волдырей.

Известные нежелательные явления, вызванные метформином, представлены ниже

Со стороны крови и лимфатической системы

Единичные случаи лейкопении, тромбоцитопении и гемолитической анемии.

Очень редко: понижение уровня витамина B₁₂ в крови.

Нарушение обмена веществ и питания

Очень часто: потеря аппетита.

Очень редко: лактоацидоз (частота: 3 случая на 100000 человеко-лет).

Со стороны нервной системы

Часто: дисгевзия (3%).

Нечасто: утомляемость.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто или очень часто: желудочно-кишечные расстройства (5–15%), такие как тошнота, рвота, диарея и боль в животе (эти симптомы обычно возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят спонтанно).

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Единичные случаи: аномальные результаты функциональных проб печени, например повышение уровня трансаминаз или гепатит (обратимые после отмены метформина).

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки

Очень редко: кожные реакции, такие как эритема, зуд, крапивница.

Комбинация вилдаглиптина с инсулином (с метформином/без метформина)

Частота гипогликемии в контролируемых клинических исследованиях была сходной в обеих группах (14,0% в группе вилдаглиптина по сравнению с 16,4% в группе плацебо). Тяжелые гипогликемические явления отмечены у 2 пациентов в группе вилдаглиптина и у 6 пациентов в группе плацебо. Общее влияние на среднюю массу тела было незначительным в обеих группах (+0,6 кг в группе вилдаглиптина и ±0 кг в группе плацебо).

Следующие нежелательные явления наблюдались при приеме вилдаглиптина во время этих исследований

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Нечасто: диарея, метеоризм.

Нарушения общего характера

Часто: озноб.

Лабораторные исследования

Часто: понижение уровня глюкозы в крови. Отмена препарата из-за этих нежелательных явлений в целом происходила редко.

Комбинация с сульфонилмочевиной

Гипогликемия была частой в обеих группах (5,1% в группе вилдаглиптин+метформин+глимепирид по сравнению с 1,9% в группе плацебо+метформин+глимепирид). Одно тяжелое гипогликемическое явление было зарегистрировано в группе вилдаглиптина. В конце исследования влияние на среднюю массу тела было незначительным (+0,6 кг в группе вилдаглиптина и –1,0 кг в группе плацебо).

Нежелательные явления у пациентов, получавших препарат 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной (n = 157):

Нарушения обмена веществ и питания

Часто гипогликемия.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, тремор.

Со стороны кожи

Часто: гипергидроз.

Нарушения общего характера

Часто: астения.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Данное лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «Фармак» (первичная и вторичная упаковка, маркировка, выпуск серии с продукции in bulk фирмы-производителя Оман Фармасьютикал Продактс Компани ЛЛС, Оман).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.