Серед ускладнень цукрового діабету (ЦД) нейропатія посідає особливе місце. По-перше, через свою найбільшу розповсюдженість (10—90%). Так, опитування 1022 хворих на ЦД виявило наявність ознак цього ускладнення у 92,2% пацієнтів [1]. По-друге, перші клінічні ознаки нейропатії можуть бути зареєстровані вже на ранніх етапах захворювання. Діабетична нейропатія може бути безпосередньою причиною розвитку та обтяжувати перебіг інших хронічних ускладнень діабету, наприклад, формування остеоартропатії та трофічних виразок нижніх кінцівок. Ризик проведення ампутації нижніх кінцівок у хворого на ЦД із встановленим діагнозом діабетичної нейропатії збільшується в 1,7 разу, а якщо до перерахованих чинників приєднуються характерні деформації стоп, — у 12 разів [6]. Отже, лікування та профілактика цього ускладнення ЦД складає одну з найактуальніших проблем діабетології.
Патогенез уражень нервової системи за цукрового діабету наразі розглядається з позицій двох теорій, що доповнюють одна одну: метаболічної та судинної. В основі метаболічної теорії лежить так звана активація поліолового шунта, внаслідок якої відбувається синтез сорбітолу з глюкози під впливом ферменту альдозоредуктази у лемоцитах [3]. Подальший розвиток порушень пояснювали накопиченням сорбітолу у шваннівських клітинах, що начебто призводило до їх набухання та врешті решт загибелі [3, 4]. Втім відомо, що накопичення сорбітолу відбувається не у мілімолярних, а у мікромолярних концентраціях та не може суттєво впливати на градієнт осмотичного тиску. Разом із цим, низка дослідників показали, що якимось чином активація поліолового шунта впливає на стан інтраневрального кровообігу, призводячи до його послаблення, що тягне за собою розвиток функціональних та структурних змін нервових волокон [2, 4]. Сполучною ланкою вказаних патогенетичних теорій є оксид азоту (NO). Високоактивний та такий, що живе недовго, радикал NO відіграє роль нейронального месенджера у ЦНС, а також є ендотеліальним релаксуючим чинником, що опосередковує вазодилятацію [5]. Облігатним кофактором перетворення глюкози на сорбітол, а також синтезу NO є NADPH. Активація поліолового шунта виснажує запаси NADPH. Крім того, гіперглікемія призводить до зниження активності протеїнкінази С, що бере участь у синтезі NO, та до відповідного зменшення утворення останнього. Це, у свою чергу, призводить до зниження інтраневрального кровообігу та ішемії нерва, що відбивається на швидкості проведення збудження по нервовим волокнам.
Гіперглікемія також викликає зниження транспорту міоінозитолу у клітину, що призводить до демієлінізації нервових волокон.
Наслідком тривалої гіперглікемії є також надлишкове утворення кінцевих продуктів глікування. Певна роль у розвитку діабетичної полінейропатії належить і перекисному окисленню ліпідів, коли значно зростає утворення вільних радикалів. Вільні радикали деструктивно діють на ендотелій, а також пригнічують синтез простацикліну, який, у свою чергу, сприяє розширенню судин та є фізіологічним інгібітором агрегації тромбоцитів [2].
Клінічні форми діабетичної нейропатії найчастіше зустрічаються в осіб із незадовільним метаболічним контролем [3, 4], тому основним патогенетичним лікуванням є досягнення компенсації цукрового діабету. Встановлено, що стійка компенсація захворювання впродовж 10 років супроводжується покращенням перебігу нейропатії приблизно у 70% випадків [4].
Наразі у лікуванні діабетичної полінейропатії найважливіше значення має оптимальний глікемічний контроль, зниження надлишкової ваги, адекватний режим харчування та фізичних навантажень, підтримка нормального артеріального тиску.
Патогенетична терапія має на увазі призначення нейротропних вітамінів у комбінації з препаратами альфа-ліпоєвої кислоти. За наявності болю рекомендують використання трициклічних антидепресантів, місцеве застосування мазей, що містять капсаїцин.
Ефективність альфа-ліпоєвої кислоти у лікуванні діабетичної нейропатії було доведено порівняно недавно (1993—94 рр.). Головне значення цієї речовини як біокаталізатора енергетичного обміну ґрунтується на коензимній функції альфа-ліпоєвої кислоти відносно ключових ферментів циклу Кребса. Альфа-ліпоєва кислота активує мітохондріальні ферменти і у такий спосіб протидіє втраті енергії, що має місце за цукрового діабету: підвищується окислення глюкози, гальмуються глюконеогенез і кетогенез. Як антиоксидант альфа-ліпоєва кислота запобігає пошкодженню організму вільними радикалами.
Подвійне сліпе клінічне дослідження показало достовірну ремісію основних симптомів діабетичної полінейропатії після тритижневого курсу внутрішньовенного введення альфа-ліпоєвої кислоти. Клінічне дослідження ALADIN продемонструвало, що 600 мг альфа-ліпоєвої кислоти є оптимальною дозою для внутрішньовенного введення. За оптимальної ефективності рівень побічних дій співпадає з плацебо [8].
Останнім часом у літературі з’явилися повідомлення про ефективність препаратів альфа-ліпоєвої кислоти при лікуванні нейропатичних трофічних виразок нижніх кінцівок у хворих на ЦД [5, 9, 10].
Наприкінці 2003 року у клініці Інституту ендокринології та обміну речовин імені В.П.Комісаренка АМН України було проведено клінічні іспити нового препарату тіоктової кислоти Діаліпону® (ВАТ «Фармак», Україна). Метою дослідження була оцінка ефективності та переносимості вказаного препарату у хворих на ЦД, які страждають від діабетичної полінейропатії.
В іспитах взяли участь 60 осіб (23 чоловіки та 37 жінок), з яких 31 мали ЦД 1 типу (середній вік — 40,3±2,2 року) та 29 — ЦД 2 типу (середній вік — 57,8±1,6 року). Усі пацієнти були розподілені на основну та контрольну групи (по 30 осіб у кожній). Пацієнти основної та контрольної груп не відрізнялися за віком. Так, середній вік хворих, які приймали Діаліпон®, склав 49,0±2,3 року, а пацієнтів контрольної групи — 48,8±2,9 року. У хворих основної групи індекс маси тіла (ІМТ) був у середньому 28,0±1,13 кг/м2, контрольної — 27,9±1,4 кг/м2. Тобто, більшість обстежуваних пацієнтів мали надлишкову вагу тіла.
Пацієнти основної групи отримували Діаліпон® у вигляді в/в інфузій 3% розчину препарату (600 мг) у 100—200 мл 0,9% розчину натрію хлориду щоденно 1 раз на добу впродовж 20 днів. Пацієнти контрольної групи отримували референтний препарат тіоктової кислоти закордонного виробництва у вигляді в/в інфузій 600 мг за аналогічною схемою.
До дослідження пацієнти відбиралися за такими критеріями:
До супутньої терапії не входили препарати, що містять сірку, та вітаміни групи В.
До початку та у ході дослідження пацієнтів обстежували з використанням клінічних і лабораторних методів за такими параметрами:
Для кількісної оцінки основних симптомів нейропатії (біль, печіння, парестезії, оніміння) використовувалася схема невропатичного симптоматичного рахування (NSS) [7] як за окремими симптомами, так і за сумою балів. Загальний рахунок балів було розподілено від 0 (немає симптомів) до 14,64 (усі симптоми тяжкі та постійні). Клінічно значущим вважали покращення значень за сумарною шкалою на понад 30% від вихідних (табл. 1).
Таблиця 1. Оцінка інтенсивності симптомів за шкалою NSS
| Частота симптомів | Інтенсивність симптомів | |||
| відсутність | легка | помірна | тяжка | |
| періодично | 0 | 1.00 | 2.00 | 3.00 |
| часто | 0 | 1.33 | 2.33 | 3.33 |
| постійно | 0 | 1.66 | 2.66 | 3.66 |
Клінічне неврологічне дослідження проводили для об’єктивної оцінки вираженості сенсомоторних розладів у відповідності до шкали NDS, розробленої M. J. Young (1993). При цьому оцінювали наявність ахіллова рефлексу та пороги чутливості:
Підрахунок суми балів проводився таким чином:
Отже, максимальна загальна сума балів могла бути 10. При цьому сума балів від 0 до 1 свідчила про відсутність або наявність у пацієнта початкових ознак периферичної сенсомоторної полінейропатії, від 3 до 5 балів — про помірний, від 6 до 8 — середньої тяжкості, від 9 до 10 — про тяжкий ступінь нейропатії.
Переносимість досліджуваного препарату оцінювалась у балах на підставі суб’єктивних симптомів і відчуттів, про які повідомляв пацієнт, та об’єктивних даних за такими критеріями:
Оцінюючи ефективність препарату тіоктової кислоти Діаліпон®, варто відзначити, що за всіма показниками він достовірно не відрізнявся від референтного препарату зарубіжного виробництва (табл. 2). Крім того, в основній групі відзначалася більш ефективна корекція сенсомоторних порушень за шкалою NDS (на 7—10-ту добу терапії мало місце достовірне зниження балів з 8,4±0,3 до 7,4±0,4 (р<0,05). У цілому ефективність Діаліпону® практично в усіх випадках була оцінена як висока, оскільки покращення показників NSS і NDS склало від 40 до 80%.
Таблиця 2. Динаміка показників неврологічного обстеження в основній та контрольній групах
| Основна група | Контрольна група | ||
| NSS/NDS | (n=30) | (n=30) | |
| NSS | до початку терапії | 9,55±0,3 | 9,45±0,4 |
| на 7—10-й день терапії | 6,51±0,3** | 6,78±0,4** | |
| після проведеного курсу | 3,12±0,4** | 3,35±0,5** | |
| NDS | до початку терапії | 8,4±0,3 | 7,8±0,3 |
| на 7—10-й день терапії | 7,4±0,4* | 7,0±0,4 | |
| після проведеного курсу | 4,8±0,3** | 4,2± 0,4** | |
Примітка: * — р<0,05; ** — р<0,001 — достовірність різниці у порівнянні з початковими значеннями.
Окремо варто підкреслити, що у всіх пацієнтів із трофічними виразками нижніх кінцівок спостерігалось їх повне загоєння впродовж 21—30 днів, що співпадає з численними повідомленнями про високу ефективність препаратів тіоктової кислоти у комплексній терапії нейропатичної форми синдрому діабетичної стопи.
Переносимість досліджуваного препарату Діаліпон® була оцінена як добра. В основній групі дуже добру переносимість (1 бал) відзначено у 29 хворих та в одного — задовільну (3 бали), що проявлялася незначною еритемою шкірних покривів, яка спонтанно минала впродовж двох днів.
У контрольній групі у 28 пацієнтів відзначалася дуже добра переносимість препарату (1 бал) та у двох — задовільна (3 бали) — легка нудота, що минала самостійно.
Наявність описаних побічних ефектів відповідає даним про можливі побічні явища, наведеним в інформаційному листку про препарати альфа-ліпоєвої кислоти: свербіння шкіри, еритема, кропив’янка, диспептичні явища (нудота, блювання, діарея).
Згадані вище лабораторні показники загального аналізу крові впродовж курсу лікування достовірно не змінювалися та у цілому не відрізнялися від нормальних. Спостерігалося достовірне покращення показників пре- та постпрандіальної глікемії (табл. 3).
Таблиця 3. Динаміка показників глікемії в основній та контрольній групах
| Глікемія, ммоль/л | Основна група (n=30) | Контрольна група (n=30) | ||
| до початку терапії | після курсу терапії | до початку терапії | після курсу терапії | |
| препрандіальна | 11,3±0,7 | 7,2±0,3** | 9,8±0,8 | 7,4±0,4* |
| постпрандіальна | 11,3±0,8 | 8,1±0,4** | 10,8±0,9 | 8,4±0,5* |
Примітка: * — р<0,05; ** — р<0,001 — достовірність різниці показників до та після проведеної терапії.
