Лис 04, 2009

Эффективность Амизона в лечении и профилактике вирусных инфекций (к 10-летию применения препарата в клинической практике)

Ключевые слова: амизон, вирусные инфекции, лечение, профилактика, эффективность.

Резюме: В статье представлены результаты 10-летнего применения отечественного препарата амизона в лечении и профилактике вирусных инфекций. При клиническом использовании амизона в полной мере реализуются его разнообразные фармакологические эффекты – интерфероногенный, противовоспалительный, жаропонижающий, антиоксидантный, иммунокорригирующий, гепатозащитный, анальгезирующий.

За последние 10 – 15 лет в клиническую практику внедрено небольшое число отечественных препаратов, которые являются по настоящему оригинальными (т.е. брэндами, как сейчас принято говорить) и фактически не имеют зарубежных аналогов. В этом плане несомненным успехом украинских фармакологов является амизон – препарат, относящийся к группе противовирусных средств для системного применения с выраженными интерфероногенным, противовоспалительным, жаропонижающим, анальгезирующим действием.

Показательно, что как в экспериментальных условиях, так и в клинике были также установлены иммуномодулирующие свойства амизона, а также четко выраженное антиоксидантное и мембраностабилизирующее действие с чем, по-видимому, связан гепатозащитный эффект препарата. Ранее считалось, что некоторые из указанных свойств (в частности, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие) взаимно исключают друг друга и не могут быть присущи одному и тому же лекарственному препарату. В этом-то и состоит уникальность амизона, обусловливающая необычную широту его терапевтического действия, а, следовательно, и возможности применения в клинической практике при самом обширном круге заболеваний, преимущественно в качестве средства патогенетической терапии. По химической структуре амизон является производным изоникотиновой кислоты (N-метил-4-бензил карбамидопиридиния йодид). Препарат создан в Институте фармакологии и токсикологии АМН Украины, прошел полный цикл экспериментальных и клинических исследований и согласно решению Фармакологического комитета МЗ Украины (протокол №8 от 31.10.1996 г.) разрешен к применению в качестве противовирусного, противовоспалительного и жаропонижающего средства. Под торговой маркой амизон этот препарат выпускается ОАО «Фармак» (Киев).

Весьма важно, что в отличие от большинства противовоспалительных препаратов амизон не оказывает раздражающего действия на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Поэтому это выгодное отличие амизона от нестероидных противовоспалительных препаратов делает возможным его назначение пациентам с фоновой эрозивно-язвенной патологией гастродуоденальной зоны. Имеются даже сообщения о целесообразности применения амизона в комплексной терапии больных с множественными пептическими язвами желудка и двенадцатиперстной кишки (Путинцев В.И., 2001). Как в эксперименте (Бухтиарова Т.А., 1997), так и в условиях клиники установлено, что амизон не угнетает костномозгового кроветворения и не влияет отрицательно на картину периферической крови. Это дало нам возможность при необходимости назначать амизон в качестве противовоспалительного и жаропонижающего препарата в комплексной терапии больных с тяжелым течением брюшного тифа и паратифов, когда имелась необходимость усилить антибактериальную терапию и быстро добиться снижения брюшнотифозной интоксикации.

По анальгезирующей активности препарат не уступает аминофеназону и метамизолу натрию, а по выраженности жаропонижающего действия превосходит салицилаты, в том числе ацетилсалициловую кислоту (Бухтиарова Т.А., 1997). Сравнительный анализ фармакологического действия амизона и ибупрофена позволил установить, что по противовоспалительной активности амизон превосходит ибупрофен, при этом, выгодно отличаясь от последнего тем, что не оказывает раздражающего действия на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и не обладает ульцерогенным эффектом (Бухтиарова Т.А., 1997).

Полагают, что противовоспалительное действие амизона и, в частности, выраженный антиэксудативный эффект, который в условиях клиники особенно наглядно продемонстрирован нами на примере больных с беллезными формами рожи, в значительной степени обусловлен способностью препарата стабилизировать клеточные мембраны и мембраны лизосом, улучшать метаболические процессы в очаге воспаления, а также ослаблять выраженность сосудистых воспалительных реакций, активно регулировать обмен медиаторов воспаления, тормозить дегрануляцию базофилов и тучных клеток.

За последние 7 – 8 лет все эти особенности механизма фармакологического действия амизона подверглись детальному изучению на ряде экспериментальных и клинических моделей в Институте эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского АМН Украины и в Луганском государственном медицинском университете. В результате установлено, что амизон обладает четко выраженными противовирусными, интерфероногенными, антиоксидантными свойствами, нормализует уровень простагландинов и циклических нуклеотидов (соотношение цАМФ/цГМФ), а также микрогемоциркуляцию, уменьшает выраженность сладж-синдрома и периваскулярного отека, чем также объясняется его противоспалительное действие.

Именно противоспалительные и жаропонижающие свойства амизона, а также его синергизм по отношению к антибактериальным препаратам послужили основанием для использования амизона в комплексе лечебных средств при бактериальных инфекциях с наличием четко выраженного местного воспалительного очага – остром и обострениях хронического тонзиллита (Соцкая Я.А., 1999; Терешин В.А., 2000), рожистом воспалении и его гнойных хирургических осложнениях (Зеленый И.И., 2000), внебольничных бактериальных пневмониях и т.д.

Еще до начала клинического использования амизона на экспериментальной модели гриппозной инфекции (Фролов А.Ф., 1994), а позже и на других адекватных моделях была установлена прямая противовирусная активность амизона (Сельникова О.П., 2006), а также высокая активность как индуктора эндогенного интерферона (ИФН), в особенности α-ИФН, не уступающего в этом отношении амиксину и существенно превосходящего мефенамовую кислоту и ибупрофен. Именно четко выраженный интерфероногенный эффект амизона делает его весьма перспективным для профилактики и лечения различных заболеваний вирусной этиологии.

Как показали результаты экспериментальных исследований, осуществленных в Институте фармакологии и токсикологии АМН Украины (Бухтірова Т.А., 1997), а также последующие клинические наблюдения, амизон малотоксичен, не обладает канцерогенным, тератогенным, мутагенныи, эмбриотоксическим эффектами. При приеме в терапевтических дозах препарат не вызывает развития каких-либо нежелательных побочных эффектов, в том числе аллергических реакций.

Авторы данной статьи рекомендуют использовать амизон в лечебных и профилактических целях начиная с шестилетнего возраста, в то же время нам известны случаи применения препарата специалистами-педиатрами и в более раннем возрасте, преимущественно у детей 3 – 4 лет с тяжелой сочетанной вирусно-бактериальной инфекцией, чаще пневмониями. При этом также не было отмечено негативного влияния препарата на состояние детей и клинико-лабораторные показатели и продемонстрирована существенная стимуляция им уровня α-ИФН крови при его весьма низких исходных показателях (Ершова И.Б., 2001).

В специальных исследованиях, проведенных на базе отдела экологической генетики и иммунологии Украинского научного центра медицинской генетики АМН Украины было установлено, что амизон не только не обладает мутагенным эффектом, но и в определенных условиях может обеспечивать антимутагенный эффект. Так, при длительном (на протяжении 3 – 4 месяцев) приеме амизона в осенне-зимний период детьми и подростками из группы часто и длительно болеющих с целью профилактики повторных ОРВИ и ангин, постоянно проживающих в экологически неблагоприятном регионе вблизи крупных источников загрязнения окружающей среды, наряду со снижением заболеваемости в 3 – 4 раза по отношению к группам сопоставления, не получавших препарат, у обследованных достоверно снизилось число цитогенетических нарушений в хромосомном аппарате лимфоцитов периферической крови (Бариляк И.Р., Фролов В.М., 2001). Аналогичные результаты получены также в отношении ликвидаторов аварии на чернобыльской АЭС, которым амизон назначался в качестве анальгетика и противовоспалительного препарата. Показательно, что при исходно сниженном уровне α-ИФН в сыворотке, его содержание в ходе приема амизона повышалось в 2,6 – 3,8 раза, что было особенно наглядно в группе детей и подростков их экологически неблагоприятного региона с высоким уровнем загрязнения атмосферного воздуха ксенобиотиками, часто страдающих ОРВИ и повторными ангинами.

К настоящему времени эффективность амизона в лечебном и профилактическом плане установлена для широкого круга вирусных и смешанных вирусно-бактериальных инфекций. Прежде всего, амизон в качестве противовирусного средства и индуктора интерфероногенеза является высокоэффективным средством профилактики  и лечения гриппа и ОРВИ в период повышенного сезонного уровня заболеваемости и в период гриппозной эпидемии. Уже первые массовые эпидемиологические исследования, осуществленные в период с октября 1996 по март 1997 гг. на ряде крупных промышленных предприятий г. Луганска и Луганской области, а также в школах-интернатах и воинских частях позволили отметить снижение уровня заболеваемости гриппом, ОРВИ и ангинами от 3 до 6 раз по сравнению с внутренним контролем (цеха, классы, смены, роты, получавшие в тот же период аскорбиновую кислоту, но не получавшие амизон). В этих эпидемиологических наблюдениях препарат получили 1869 взрослых и 625 детей и подростков в возрасте от 7 до 16 лет (Фролов А.Ф. и соавт., 1997).Показательно, что если случаи гриппа или ОРВИ и возникали у лиц, получавших с профилактической целью амизон, то они сравнительно легко протекали и никогда не приводили к развитию осложнений (бронхиты, пневмонии, гаймориты), достаточно часто возникавших у пациентов групп внешнего и внутреннего контроля. В одном из рандомизированных эпидемиологических наблюдений, осуществленных в закрытых коллективах (части ПВО, воинский лицей-интернат) лица основной группы (323 взрослых и 116 подростков) получали в качестве средства профилактики гриппа и ОРВИ комбинацию амизона и аскорбиновой кислоты, группа внутреннего контроля (384 взрослых и 105 подростков) – сочетание дибазола с аскорбиновой кислотой. При этом кратность различий уровней заболеваемости по интенсивным показателям составила для взрослых 3,6±0,2 раза, для подростков – 4,2±0,15 раза при Р<0,001 (Фролов А.Ф. и соавт., 1998).

Наш десятилетний опыт профилактического применения амизона, дополненный результатами его применения с указанной целью в закрытых детских коллективах (Ершова И.Б., 2000; Донцова Е.Д., 2001 и др.) и домах-интернатах для престарелых и инвалидов (Напрасников С.Н., 2005), показал высокую эффективность препарата как средства профилактики при сезонном повышении заболеваемости ОРВИ и ангинами, а также при прогнозируемой гриппозной эпидемии. С профилактической целью детям в возрасте 6 – 12 лет амизон рекомендуется принимать внутрь по 0,125 г через день в течение 3 – 4 недель, далее в той же дозе 2 раза в неделю на протяжении всего периода повышенной угрозы заболеваемости (2 – 3 месяца). Подросткам в возрасте 13 – 16 лет амизон с профилактической целью назначают по 0,25 г через день в течение 2 – 3 недель, далее по 0,25 г два раза в неделю на протяжении 1 – 2 месяцев. Взрослым в целях профилактики гриппа и ОРВИ мы рекомендуем прием амизона по 0,25 г ежедневно в течение 3 – 5 дней, затем в той же дозе 1 раз в 2 дня на протяжении двух недель и затем до окончания угрозы заболевания по 0,25 г 2 раза в неделю.

Проведенные нами исследования показали, что прием амизона в указанной дозировке способствует повышению уровня α-ИФН в сыворотке крови в среднем в 3 – 4 раза, в особенности при его исходно сниженном уровне и в дальнейшем обеспечивает поддержание достаточно высокой (оптимальной) концентрации сывороточного интерферона на протяжении 2 – 2,5 месяцев, т.е. периода, вполне достаточного для окончания гриппозной эпидемии. При появлении больных гриппом или ОРВИ в непосредственном окружении лица, которому осуществляется профилактическое введение амизона (в семье, на производстве, в классе), а также  при непосредственных контактах с такими больными при выполнении профессиональных обязанностей (врачи и фельд­шеры «Скорой помощи», семейные и участковые врачи, педиатры, инфекционисты, работники медрегистратуры поликлиники, кабинетов доврачебного приема и т.д.) амизон следует принимать взрослым по 0,25 г 3 раза в сутки в течение 3 – 5 дней, затем по 0,25 г ежедневно на протяжении всего периода контактов с острозаразными больными. Детям 6 – 12 лет при появлении случаев гриппа или ОРВИ в классе, когда создаются непосредственные условия для реализации воздушно-капельного пути передачи возбудителя вирусной инфекции, амизон следует назначать по 0,125 г 2 раза в день в первые 3 – 5 дней контакта (до изоляции больного и 2 – 4 последующих дня), в дальнейшем – по 0,125 г амизона ежедневно до ликвидации угрозы заражения. Подросткам 13 – 16 лет в подобной эпидситуации амизон назначают в дозировке 0,25 г 2 раза в день на протяжении 3 – 5 дней, в дальнейшем по 0,25 г ежедневно или через день, в зависимости от конкретных условий, характеризующих ту или иную степень вероятности заражения данного подростка.

Нами накоплены весьма интересные данные, касающиеся эффективности профилактического приема амизона в условиях гриппозной эпидемии. Так, в осенне-зимний период 2003 – 2004 гг. амизон по рекомендованным нами схемам принимали находящиеся под нашим наблюдением члены 69 врачебных семей (всего 272 человека, из них 205 взрослых и 67 детей и подростков). В этих же семьях 65 пациентов препарат не принимали по разным причинам (возраст детей до 6 лет, нежелание, наличие аллергии к йоду  в анамнезе и т.д.). Суммарно за полгода наблюдений (с октября 2003 г. по конец марта 2004 г.) среди лиц, принимавших амизон, не зарегистрировано ни одного случая гриппа и ОРВИ, и только у 4 из них за этот период возникла нетяжело протекавшая ангина. В то же время из 65 лиц, не принимавших амизона, грипп или ОРВИ возник у 28 (43,1%), в том числе у 12 наблюдавшихся (детей до 6 лет) за шестимесячный период возникло 2 эпизода и еще 3 детей – даже 3 повторных эпизода ОРВИ. Ангины зарегистрированы у 8 пациентов этой группы, в 6 случаях для их лечения потребовалась госпитализация  в инфекционный стационар. Это наблюдение интересно также тем, что, несмотря на наличие источника вирусной инфекции, в 28 семьях (больной гриппом или ОРВИ), никто из остальных членов семей, принимавших в этот период амизон (всего 85 человек, в том числе дети) не заболел. Однако в двух семьях из этих 28, где имелись лица, не принимавших амизон (дети 4-х и 4,5 лет), кроме самого источника инфекции, они заболели гриппом. Мы приводили эти данные потому, что здесь был гарантирован действительный прием препарата по рекомендованным схемам, ибо главы семей – врачи и преподаватели были информированы обо всех нюансах механизма фармакологического действия и реальных перспективах профилактического эффекта  амизона, и с желанием включились в данное эпидемиологическое исследование. Мы считаем необходимым особо подчеркнуть это обстоятельство, поскольку многолетний опыт убедил нас, что только заведомое желание пациента к приему того или иного препарата (в данном случае амизона), его полная информированность об ожидаемых положительных эффектах его использования и, самое главное, строгий контроль за его приемом (т.е. что пациент действительно принимает амизон по рекомендованной ему схеме) обеспечивает максимальный защитный эффект. В этом плане весьма благодатны наблюдения в закрытых коллективах (воинские части, училища, интернаты, учреждения пеницитарной системы), где имеется возможность строго проконтролировать прием амизона (например, сразу же после завтрака и ужина). Как правило, профилактическая эффективность препарата в таких учреждениях достоверно (на 35-50% и более) превышает таковую в условиях, когда отсутствовал четкий контроль за непременным приемом амизона.

В осенне-зимний период 2004-2005 гг. по нашему поручению две сотрудницы  кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ЛГМУ провели эпидемиологический эксперимент в 4-х многоквартирных домах в двух различных микрорайонах г. Луганска (по месту своего проживания). В этих наблюдениях в одном из совершенно  одинаковых и рядом расположенных домов желающие жильцы  получали с профилактической целью амизон по 0,25 г 1 раз в 2 дня и аскорбиновую кислоту по 0,25 г, в другом доме – только аскорбиновую кислоту. Наблюдение продолжалось пять месяцев (с 1.11.2004 г. по 30.03.2005 г) и включало основную группу (72 чел.), получавшую амизон и аскорбиновую кислоту и группу сопоставления (65 чел.) – только аскорбиновую кислоту. Среди наблюдавшихся преобладали женщины пенсионного возраста (от 60 до 86 лет). Поскольку в этих же домах и в предыдущие годы осуществлялись наблюдения, испытуемые охотно принимали выдаваемые им препараты. В результате этих исследований было установлено, что в основной группе (получавшей амизон) за пять месяцев гриппом или ОРВИ заболело всего 6 наблюдавшихся  (8,3%), причем ни у кого  не установлено развитие осложнений  и не потребовалась госпитализация. Заболевание у 4 протекало легко, у 2 – средней тяжести и амбулаторное лечение было достаточно  эффективным. В группе сопоставления из 65 пациентов у 21 (32,3%) возникли вирусные заболевания (грипп и ОРВИ) за тот же  период наблюдения, что в среднем в 3,88 раза превышало данный показатель в основной группе. При этом у 8 пациентов возникли осложнения вирусной инфекции (затяжной бронхит, очаговая и бронхопнемония), которые потребовали госпитализации и проведения стационарного лечения.

Амизон с успехом используют для профилактики и лече­ния ОРВИ у часто и длительно болеющих детей (Третьякевич З.Н. и соавт., 2000). Де­тям в возрасте 5-12 лет препарат назначают по 0,125 г в течение 5-7 дней подряд с повторением профилак­тического курса через 2 недели в течение 3-5 дней. Одно­временно вводили антиоксиданты (витамины Е, А, С) в соответствующих возрастных дозах. В том случае, если профилактику амизоном начинали за 7-10 дней до начала сезонного периода повышения заболеваемости ОРВИ, отмечалось существенное (в 3-6 раз) снижение час­тоты повторных ОРВИ в месяцы подъема заболеваемости (февраль-март и октябрь-ноябрь). Кроме того, при возникновении ОРВИ на фоне при­ема амизона заболевания протекали значительно легче и не сопровождались развитием осложнений бак­те­ри­альной этиологии (отит, бронхит, пневмония).

Амизон оказался эффективным при лечении таких вирус­ных инфекций, как корь, краснуха, ветряная оспа, эпидемический паротит. Назначение препарата (взрослым и детям, начиная с 6-летнего возраста) способство­вало быстрому снижению повышенной температу­ры тела, устранению других симп­томов интоксика­ции, а также обратному развитию местных воспа­ли­тель­ных процессов. У больных корью, принимавших препарат, уменшалось число осложнений воспалительного генеза, особенно пневмоний и отита, у взрослых заболева­ние протекало в более легкой форме, улучшалось общее состояние больных. У больных краснухой при приеме амизона уменьшалась продолжительность лихорадочного периода, быстрее исчезали симптомы интоксика­ции и лимфаденопатия. При ветряной оспе прием амизона способ­ствовал уменьшению продолжительности лихора­дочного периода и высыпаний, предотвращал пус-тулизацию везикул, существенно уменьшал выра­женность экссудативного компонента.

Применение амизона позволяет оптимизиро­вать лечение больных с эпидемическим паротитом. Раннее назначение препарата не только ускоряло ис­чезновение явлений интоксикации и воспаления в пораженных слюнных железах, но и предотвращало развитие таких осложнений, как орхит и орхоэпидидимит у мужчин, и оофорит у женщин. При лечении амизоном в 3-5 раз уменьшалась частота возник­новения панкреатита. Таким образом, раннее назна­чение амизона при эпидемическом паротите спо­собствовало не только ускорению выздоровления больных, но и служило средством профилактики вто­ричного бесплодия. Показана также эффективность профилактического применения амизона в эпи­демических очагах, особенно в закрытых организо­ванных коллективах (например, в воинских частях).

Еще в октябре – ноябре 1995 г. осуществлено массовое лечебное и профилактическое применение амизона в период крупной водной вспышки вирусных гепатитов А и Е в гг. Кировске, Первомайске и ряде других населенных пунктов Луганской области. Препарат в этот период получило с лечебной целью 386 пациентов, преимущественно детей школьного возраста, а с целью профилактики – амизон был назначен 1528 детям и молодым людям до 30 лет. Раннее назначение амизона при лечении па­циентов с гепатитом А, Е или микст-инфекцией (А+Е) (в 1-2-й дни появления желтухи, а еще луч­ше – в преджелтушный период) способствувало умень­шению длительности желтушного периода, гипербилирубинемии и гипертрансфераземии, снижению частоты развития затяжного течения болезни. Нами отмечено положительное влияние препарата на им­мунный статус и биохимические показатели, уровень простагландинов, лейкоцитов и циклических нуклеотидов. Установлен профилактический эффект применения амизона в эпидемических очагах вирусного гепатита А (ВГА), обусловленный стимуляцией синтеза эндогенного интерферона. В дальнейшем амизон неоднократно применялся как лечебный препарат и средство химиопрофилактики при вспышках ВГА в ряде городов и районов Луганской области. Апофеозом лечебного и профилактического применения амизона стала крупная водная вспышка ВГА в г. Суходольске летом 2003 г., в период которой препарат получили 826 больных с лечебной целью и 1862 жителя в возрасте до 30 лет с профилактической целью. Показательно также, что в период данной вспышки по инициативе медицинской службы крупного закрытого учреждения пеницитарной системы, находившегося в пределах той же системы водоснабжения, препарат с профилактической целью получило 1765 лиц, причем ни одного случая ВГА в данном учреждении зарегистрировано не было, что с несомненностью свидетельствует о высокой эффективности амизона как средства профилактики ВГА.

Включение амизона в комплексную терапию больных с острыми тон­зиллитами вирусно-бактериальной этиологии позволяет существенно уменьшить продолжи­тельность интоксикационного синдрома, быстрее ус­транить воспалительный процесс в небных миндали­нах и предотвратить развитие гнойно-воспалительных осложнений – паратонзиллита и паратонзиллярного абсцесса.

Таким образом, благодаря широкому спектру действия, сочетанию противовирусного, интерфероногенного, противовоспалительного, жаропопонижающего, анальгезирующего, антиоксидантного и иммуномодулирующего свойств амизон нашел широкое применение при лечении вирусных инфекций, а также воспалительных осложнений, которые возникают на фоне вирусных заболеваний. Низкая токсичность отечественного пре­парата амизона, возможность его применения в педиатрической практике, начиная с 5-6-летнего возраста, отсутствие побочных эффектов и вполне доступная стоимость курса лечения позволяют ре­комендовать его для широкого применения в ле­чебных и профилактических целях.

Препарат выпускается в форме таблеток по 0,25 г (в упаковке 10 шт). Таблетки следует проглатывать не разжевывая (при жевании во рту сохраняется горь­кий привкус). Препарат применяют после еды, за­пивая небольшим количеством жидкости. Доза для взрослых – 0,25-0,5 г 2-4 раза в сутки (до 2 г в сутки), курс лечения – до 30 дней (Тринус Ф.П., 1998).

ЛИТЕРАТУРА

1. Бухтіарова Т.А. (1997) Експериментальне досліження впливу нового неопіоїдного анальгетика амізону на периферичну кров та кровотворення. Ліки, 6: 69-73.

2. Ліщинський П.Т., Фролов В.М. (2001) Ефективність застосування амізону в лікуванні жінок, хворих на рецидивуючий геніальний герпес. Укр. медич. Альманах, 4 (2): 190 – 193.

3. Тринус Ф.П. (1998) Фармакотерапевтический справочник. Здоров’я, Киев, 880 с.

4. Фролов А.Ф., Фролов В.М., Лоскутова И.В., Шаповалова И.А. (1999) Применения нового украинского препарата «Амизон» в педиатрической практике. Перинатологія та педіатрія, 3: 61 – 63.

5. Фролов А.Ф., Фролов В.М., Лоскутова И.В. (2000) Амизон: опыт применения нового украинского препарата. Укр. мед. часопис, 1: 78 – 80.

6. Фролов А.Ф., Фролов В.М., Лоскутова И.В. (2000) Амизон в химиотерапии больных эпидемическим паротитом. Укр. хіміотерап. журн., 2: 19 – 21.

7. Фролов В.М., Лоскутова І.В., Шаповалові І.А. (2001) Ефективність амізону в лікуванні хворих на вітряну віспу. Укр. медич. альманах, 4 (2): 190 – 193.

8. Фролов В.М., Соцька Я.А., Антонова Л.П. (2001) Застосування нового вітчизняного препарату «Амізон» при лікуванні ангін. Укр. медич. альманах, 1 (4): 170 – 173.

Назад до Фармак у ЗМІ

Ще більше публікацій