Лекарственные формы тиоктовой кислоты

Тиоктовая или a-липоевая кислота (АЛК), будучи по своей природе естественным метаболитом, принимает участие во многих физиологических процессах, связанных с обменом веществ, и является эффективным средством метаболической фармакотерапии. Она имеет широкий спектр биологического и фармакологического действия. Это обусловлено ее участием в качестве кофермента в реакциях окислительного декарбоксилирования пировиноградной и кетоглутаровой кислот, протекающих в матриксе митохондрий, что способствует ликвидации метаболического кетоацидоза. Содействуя образованию коэнзима А (КоА), она обеспечивает перенос ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления. Это сопровождается уменьшением выраженности жировой дистрофии гепатоцитов, активизацией метаболической функции печени и желчеотделения. Кроме того, АЛК ускоряет окисление жирных кислот, оказывая гиполипидемическое действие, обладает антиоксидантыми свойствами (1). В организме человека содержание АЛК в норме составляет 1—50 нг/мл.

С момента первого сообщения в 1955 г. о терапевтическом применении АЛК в Токио прошло около полувека. Мировой и отечественный опыт использования препаратов АЛК в ведущих клиниках позволил сделать вывод об их высокой эффективности при ряде широко распространенных заболеваний в эндокринологии, урологии, токсикологии, сексопатологии, гастроэнтерологии, хирургии и гепатологии. Проведенные многочисленные клинические исследования доказали их высокую эффективность при лечении диабетических поражений нервной системы — диабетической дистальной полинейропатии, энцефалопатии, синдроме диабетической стопы, диабетической автономной нейропатии сердца и желудочно-кишеч­ного тракта, а также эректильной дисфункции. Терапевтический успех препаратов АЛК при диабетических поражениях нервной системы обусловлен прежде всего патогенетической направленностью их действия и способностью активно накапливаться в периферической нервной ткани. Помимо метаболической нейропатии, выраженный эффект АЛК отмечен при различных токсических (алкогольной, экзогенной, эндогенной) и травматических полинейропатиях, а также при ряде других заболеваний. В основе нейропротективного действия лежит тот факт, что АЛК способствует нормализации нарушенного обмена в нервных клетках и положительно влияет на аксональный транспорт.

В медицинской практике с лечебной целью используется ряд препаратов АЛК, которые представлены ее тремя основными солями: этилендиаминовой (препараты Берлитион и Эспа-липон), трометамоловой (препарат Тиоктацид) и меглюминовой (препараты Диалипон и Тиогамма).

Таблица 1. Соли a-липоевой кислоты в инъекционных препаратах

 

Название препарата Соль Другие составляющие
Диалипон Меглюминовая Полиэтиленгликоль
Тиогамма Меглюминовая Полиэтиленгликоль
Берлитион Этилендиаминовая Пропиленгликоль
Эспа-липон Этилендиаминовая Бензиловый спирт
Тиоктацид Т Трометамоловая  

 

В основе адекватного и рационального применения препаратов АЛК лежат результаты многочисленных исследований (ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY), в которых отрабатывалась доза, кратность приема и длительность курса (88). Необходимо отметить, что все указанные исследования, доказывающие положительные терапевтические свойства АЛК проведены с лекарственными формами Тиоктацида (Asta Medica). Другие фармацевтические компании масштабных исследований не проводили. Было сделано заключение, что в связи с определенной инерционностью метаболизма АЛК для достижения клинического эффекта необходимым является пролонгированный курс применения, составляющий 6 недель и более. С целью достижения лечебной концентрации в крови научно обоснованным, адекватным и абсолютно безопасным является парентеральное введение препарата в дозе 600 мг в виде внутривенных капельных инфузий первые три недели. На втором этапе следует проводить пероральный прием (внутрь) одной таблетки по 600 мг утром за 30—45 минут до завтрака на протяжении 2—4-хмесяцев (87, 89). Доказано, что «с формакодинамической точки зрения терапевтическую дозу a-липоевой кислоты 600 мг следует принимать за один раз, не разделяя на несколько более мелких доз, принимаемых на протяжении дня». (Rosak C et al., «Diabetes und Stoffwechesel», 1996 № 5).

Проведенные в Германии пост­маркетинговые исследования возникновения побочных эффектов за период 1992—1995 годов позволили выявить наиболее часто встречаемые нежелательные реакции при назначении АЛК. В среднем в год курс терапии проходили 300—430 тысяч человек. При этом выявлено 112 сообщений о побочных эффектах. Наиболее часто наблюдались кожные проявления в виде аллергических реакций, уртикации и дерматитов. Также наблюдались общие реакции в виде горячих приливов, потливости и головной боли.

После парентерального назначения зарегистрировано две анафилактоидные реакции и одно явление сопровождающееся лярингоспазмом. Наиболее часто фиксировались жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта — тошнота, рвота, абдоминальные боли и диарея. Со стороны нервной системы отмечалось головокружение, нарушение сна, беспокойство и возбуждение (67). Описанные явления связывали с этилендиамином, который входил в инъекционные формы препаратов АЛК (68). Подобного рода побочные действия лекарства, содержащего этилендиамин, известны давно и неоднократно описаны в литературе (48, 62). Это диктовало необходимость изучения вопроса, какова частота системных и местных осложнений, обусловленных этилендиаминовой солью и можно ли добиться улучшения общей и местной переносимости a-липоевой кислоты с помощью других лекарственных форм. В настоящее время эффективность препарата считается доказанной, если она подтверждена результатами исследований, проведенных по правилам доказательной медицины. Такое сравнительное изучение трометамолой и этилендиаминовой солей a-липоевой кислоты проведено в двойном слепом плацебоконтролируемом перекрестном исследовании (69). При этом ни у одного исследуемого не было замечено нежелательного системного действия. Однако анализ местных побочных реакций показал, что инъекционная форма этилендиаминовой соли достоверно уступала (р = 0,016) лекарственной форме трометамоловой соли. Больные чаще жаловались на боль и другие расстройства чувствительности, а также местное раздражение при инъекции после назначения этилендиаминовой соли. У 14 из 15 обследуемых (93,3%) зарегистрировано в совокупности 96 нежелательных побочных эффектов. Среди них пре­­о­бладала боль во время инфузии (56 случаев, т.е. 58,3%). Покраснение кожи отмечалось 17 раз (около 17% всех случаев) у 7 человек (т.е. у 46,6% наблюдаемых). При назначении тро­метамоловой соли отмечена только 21 локальная побочная реакция у 8 из 15 исследуемых (53,3%). Эта относительно небольшая величина в основном была обусловлена достоверно бо­лее низким числом болевых эпизодов (р<0,001). Случаи покраснения регистрировались 7 раз (33% всех описанных) — у 6 человек (40%). Все местные нежелательные побочные действия были нетяжелые. Тромбофлебитов после введения не наблюдалось.

После этих исследова­ний фармацевтическая компания «Asta medica», которая выпускала этилендиаминовую соль АЛК под названием «Тиоктацид», несмотря на финансовые затраты, отказалась от выпуска этой соли и начала производить трометамоловую соль АЛК под названием «Тиоктацид Т».

Фармацевтическая компания предлагающая трометамоловую соль АЛК в рекламных материалах указывает: «Тиоктацид®600Т — препарат тиоктовой кислоты ІІ поколения». «Трометамоловая соль a-липоевой кислоты — новая лекарственная форма для лечения болевого синдрома при диабетической полинейропатии — имеет выраженные преимущества в виде улучшения местной переносимости (в том числе и безболезненность введения) в сравнении с обычным препаратом на основе этилендиаминовой соли». Поиск более безопасной лекарственной формы, вероятно обусловлен стремлением компании миминизировать побочные и нежелательные эффекты и тем самым расширить сферу применения препарата. В настоящее время, несмотря на довольно большое количество проведенных клинических исследований, немецкие препараты АЛК зарегистрированы, кроме Германии, главным образом в странах Восточной Европы (бывшего СССР), Южной Америки и некоторых странах Юго-Восточной Азии.

Обнаруженные особенности в действии различных солей АЛК явились для нас стимулом для более тщательного изучения состава лекарственных форм этих препаратов. Учитывая, что побочные эффекты были обнаружены при использовании этилендиаминовой соли a-липоевой кислоты, мы начнем анализ именно с этого соединения.

Этилендиамин 1,2-диаминоэтан, H2NCH2CH2NH2, бесцветная жидкость с аммиачным запахом; tкип116,50C, tпл8,50C, плотность 0,899 г/см3 (200С); растворим в воде, спирте, хуже — в эфире, нерастворим в бензоле является сильным основанием. Получают его главным образом, путем действия аммиака на дихлоэтан с последующей реактификацией. Он обладает общетоксическим и наркотическим действием, близким по силе к хлороформу. Предельно допустимая концентрация его паров в оздухе 0,001 мг/л. Этилендиамин применяется в производстве гербицидов, инсектицидов, пластмасс, резин, текстильно-вспомагательных веществ, присадок к моторным маслам, стиральных порошков, отвердителей для эпоксидных смол, а также в качестве стабилизаторов для лекарств.

После введении этилендиамина внутривенно, per os или внутритрахеально он быстро выводится с мочой (26, 51, 66). У старых животных, из-за большого содержания жира, объем распределения намного меньше, чем у молодых. При этом у старых животных концентрация его в плазме была в 2—4 раза выше. LD50 этилендиамина при введении per os составляет 637—1850 мг/кг. Согласно принятой классификации его можно отнести к «умеренно токсичным соединениям» (3). При введении дозы 600 мг/кг мышам, все животные погибли на четвертый день. Указывается, что, обладая редко выраженными щелочными свойствами этилендиамин вызывает раздражающее действие на кожу, глаза и желудочно-кишечный тракт. Он давал позитивный результат в тесте по сенсибилизации морских свинок (26, 42). При повторных введениях в хронических и субхронических исследованиях он вызывал снижение массы тела, уменьшение потребления пищи и воды, нарушение антитоксической и белковосинтетической функции печени. Введение крысам и кроликам в течение 6 мес. по 0,005 мг/кг вызывало общетоксическое, гепатотоксическое, эмбриотоксическое и общесенсибилизирующее действие. Наблюдались изменения структуры и массы печени, дегенеративные и регенеративные изменения в тубулярном эпителии почек (80—84). При изучении генотоксичности in vitro этилендиамин давал слабо положительный результат, а in vivo отрицательный (23, 45, 71). Доказано, что этилендиамин не обладает канцерогенностью при оральном и накожном применении (22, 44).

Описано токсическое действие этилендиамина и у человека. Через 3—12 месяцев после начала работы с этилендиамином у 34% работающих отмечались дерматиты, трудно поддающиеся лечению, аллергические риниты и ринофарингиты, приступы бронхиальной астмы (впервые выявленные), головные боли, головокружение, повышенная утомляемость, ослабление памяти и внимания, тремор рук (2, 11, 26).

В многочисленных исследованиях на людях было показано, что этилендиамин сенсибилизирует кожу (29, 30, 50). Первое сообщение по гипер­сенси­били­за­ции было опубликовано в 1959 г. при назначении аминофиллина (8). Сенсиби­лизирующие свойства этилендиамина в последующем описали и другие исследователи (40, 52, 58). В течение 20 лет между 1967—1987 Inter­na­tional Contact Dermatitis Group (ICDRG) провела исследование в различных странах по изу­че­нию сенсибилизирующих свойств препаратов содержащих этилендиамин, которые применялись местно. Среди 70 веществ этилендиамин был номинирован как второй или пятый наиболее выраженный общий контактный аллерген. Он является кожным и респираторным сенсибилизатором у людей. Даже в разведенных растворах он вызывал жжение на коже (19, 26). В настоящее время применение этилендиамина ограничивается при использовании в фармацевтической промышленности в качестве стабилизатора. В препаратах Миколог и Неомицин (США), которые содержали этилендиамин, в настоящее время он заменен на другое вещество (75).

Имеются многочисленные сообщения о побочных эффектах фармакологических препаратов содержащих этилендиамин. В качестве примера можно назвать этилендиаминовую соль теофиллина (аминофиллина, или эуфиллина), которая может вызывать нежелательные системные эффекты в виде экзантем, дерматитов, высыпаний (48, 62, 72, 74) и аллергических реакций (10, 25, 78). Приведем цитаты из статьи написанной академиком АМН Украины Ю.Фещенко, академиком НАН Украины В.Смирновым и профессорами О.Викторовым и Л.Громовым. „По данным отдела фармакологического надзора Государственного Фармакологического центра МОЗ Украины в 1988—2001 гг. отмечено 29 случаев побочных реакций при применении эуфиллина (26 случаев при парентеральнм введении и 3 — при пероральном) у больных в возрасте от 15 до 88 лет (мужчин — 13, женщин — 16)«(4). „Основной причиной развития этих побочных реакций считают токсическое действие этилендиамина — вещества, которое применяется в пролонгированных условиях для достижения лучшей растворимости и стабилизации раствора теофилина, но, к сожалению опасной для организма«. Экспериментально доказано нарушение антитоксической и белковосинтетической функции печени, эм-бриотоксическое, общесенсибилизирующее и общетоксическое действие (близкое по силе к хлороформу)» (5).

Академик АМН Украины Ю.Фещенко обратился с письмом к Директору Государственного фармакологического центра МЗ Украины академику АМН Украины А.Стефанову с письмом, где есть такие строки: «По состоянию на 01.12.03 г. в Украине зарегистрировано 20 наименований различных лекарственных форм и 5 субстанций эуфиллина и аминофилина отечественного и зарубежного производства. Вместе с тем, за последние годы в высокоразвитых и многих других странах мира проведены и продолжают применяться меры к исключению из номенклатуры и ограничению применения препаратов эуфиллина, которые содержат как стабилизирующий компонент этилендиамин, в связи с его негативным влиянием на организм человека, и заменой на другие безвредные технологии. Украина, решением научно-экспертного Совета ДФЦ МОЗ Украины (протокол № 10 от 29.11.01; № 11 от 27.11.03) приняла ряд регулирующих шагов, направленных на ограничение употребления препаратов эуфиллина, которые производятся по устаревшим и опасным технологиям». Приведем текст решения, о котором указывает Ю.Фещенко: «с 29.11.2001 г. приостановить регистрацию в Украине препаратов эуфиллина (отечественного и зарубежного производства), в технологии производства которых используется этилендиаминами». В октябре 2002 года было подписано постановление о запрете регистрации и перерегистрации в Украине препаратов отечественного и зарубежного производства в технологии, которых используется этилендиамин. В настоящее время ЗАТ «Фармацевтична фірма Дарниця» изготовила новую лекарственную инъекционную форму эуфиллина без этилендиамина, что потребовало определенных материальных затрат. Таким образом фармацевтический рынок Украины избавляется от препаратов с нежелательными побочными эффектами.

Если описанные действия в первую очередь касались препаратов эуфиллина, то они естественно распространяются и на другие лекарственные средства, в состав которых входит этилендиамин. Это касается препаратов a-липоевой кислоты. Необходимо особо подчеркнуть, что при проведении курса лечения препаратами АЛК этилендиамин вводится в организм больного в значительно больших количествах, чем при использовании инъекционных форм эуфиллина. Расчет представлен в таблице.

Таблица 2. Содержание этилендиамина (ЭД) в инъекционных лекарственных формах эуфиллина и a-липоевой кислоты

 

Препараты Содержание в одноразовой дозе Содержание в суточной дозе Содержание в курсовой дозе Содержание в максимальной курсовой дозе
  ЭД, мг доза ЭД, мг  доза ЭД, мг  дней ЭД, мг  дней
Эуфиллин 2,4%-10 мл (в/в) 48  10 мл  48 10 мл  192  2 1344  14
  96  20 мл  96 20 мл  960 10    
Берлитион 300 ЕД (12 мл) 88  300 мг  176 600 мг  1760  10 3696  21
Эспалипон 600 (24 мл)  175 600 мг  175  600 мг  1750  10  3675 21

 

Рассмотрим другие стабилизаторы, используемые при производстве препаратов АЛК. Одним из них, как уже указывалось, является Трометамол (2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандол). Он применяется самостоятельно в качестве антиацидотического лекарственного препарата для лечения заболеваний сопровождающихся метаболическим ацидозом, в том числе диабетический кетоацидоз, отравление салицилатами, барбитуратами, метиловым спиртом, назначение аллопуринола (профилактика ацидоза). Трометамол также известен под названием трис, трис-буфер, трометамин и др. Сведения о нем можно найти в соответствующей литературе (6). При в/в ведении он снижает концентрацию ионов водорода и повышает щелочной резерв крови, устраняя тем самым ацидемию, проникает через мембраны в клетки и способствует устранению внутриклеточного ацидоза, полностью выводится почками в неизмененном виде и стимулирует диурез. При приеме внутрь действует как солевое слабительное. Ограничением к его применению является «умеренная почечная и/или печеночная недостаточность, а также дыхательная недостаточность» (6). Побочными явлениями, которые наблюдаются при его использовании является «дыхательная недостаточность, гипотензия, диспептические расстройства, гипогликемия». Возможны местные реакции — веноспазм и флебит. Указывается также о возможности взаимодействия трометамола с другими фармакологическими препаратами. Так, он «усиливает эффект наркотических анальгетиков, аминогликозидов, макролидов (эритромицина, олеандомицина, хлорамфеникола, трициклических антидепрессантов, ослабляет — непрямых антикоагулянтов (производных кумарина), барбитуратов салицилатов» (6).

Применение трометамола противопоказано беременным женщинам или больным с уремией или хроническим респираторным ацидозом (30). Даже после нейтрализации, большие дозы вызывают у животных слабость, коллапс и кому (без конвульсий). Инъекция больших доз животным приводит к гипогликемии, однако назначение глюкозы не предотвращает смерть (37). Внутривенное введение анестезированным собакам трис (РН 10.2) 0,5 ммоль/кг/мин в течение 17 мин. вызывает повышение уровня инсулина и снижение концентрации глюкозы в плазме портальной вены (85). Отмечалось, что высокие дозы трометамина могут вызывать поражение печени и почек (33, 57). Это вещество обладает раздражающим действием на кожу, глаза и респираторный тракт (Research organics, www resorg. сom). Подчеркивается, что токсикологические свойства этого вещества еще окончательно не изучены (36). При внутривенном введении LD50 для крыс составляет 1800 мг/кг, а для мышей — 1210 мг/кг (60, 61, www. sigma-aldrich. com).

Как лекарственный препарат трометамол вводится внутривенно, медленно капельно. При попадании в ткани, окружающие сосуд во время инфузии, возможно местное повреждение. Максимальная доза составляет 1,5 г/кг/сутки, что во много раз превышает то количество, которое поступает в организм при назначении трометамоловой соли a-липоевой кислоты. В тиоктациде содержится 502,28 мг трометамола. Однако не известно может ли он в такой дозе при внутривенном длительном введении оказывать фармакологический эффект.

Меглюмин (N метил-D-глюкамин) в качестве стабилизатора применяется во многих фармацевтических продуктах (Novonorm, Micardis, Artirem, Fluisedal (sirop), Hexabrix, Mobis, Multihance, Pritor, Pritorplus, Radioselectan urinaire, Telebrix). Его также используют для снижения токсичности гадолиниума в контрастных средах для магнитного резонанса (Dotarem и Magnevist). Он применяется в виде антимоната меглюмина для лечения лейшманиоза. Было продемонстрировано, что в эксперименте мыши воспринимали дозу до 1 г/кг при внутриперетонеальном введении без побочных эффектов. Окончательно не было подтверждена его канцерогенность и мутагенность при назначении даже в летальных дозах (9, 73).

Имеется только одно сообщение о развитии анафилактической реакции у больного с остеоидной остеомой после применения Дотарема и Магневиста во время проведения магнитно-резонансного исследования (27). Описания других отрицательных эффектов меглюмина обнаружить не удалось. Таким образом, можно заключить, что из всех стабилизаторов, применяемых для изготовления лекарственных форм АЛК, меглюмин является наименее токсичным.

Следует также рассмотреть и другие вещества входящие в лекарственные формы препаратов a-липоевой кислоты. Компания Asta Medica следующим образом модифицировала состав препарата. Первоначально выпускалась этилендиаминовая соль (ЭДС) a-липоевой кис­лоты (Тиоктацид Ò) с 1% раствором бензилового спирта и 10% раствором 1,2-про­пи­лен­гли­коля в качестве растворителя. Лекарственная форма содержала 323 мг этилендиаминовой соли a-липоевой кислоты в 10 мл (что соответствует 250 мг a-липоевой кислоты). Учитывая не­гативные свойства такого состава компания Asta medica перешла на выпуск трометамоловой соли a-липоевой кислоты (Тиоктацид Т) с 2% раствором трометамола и 2% 1,2-про­пи­лен­гликоля в качестве растворителя. Эта форма содержала 397 мг трометамоловой соли в 10 мл (что соответствует 250 мг a-липоевой кислоты) (69).

Как видно из приведенных данных, компания «Asta Medica», в стремлении снизить количество побочных эффектов препарата исключала из состава вещества обладающие нежелательными эффектами. В первую очередь был исключен бензиловый спирт. Установлены следующие токсические эффекты этого вещества: дыхательная недостаточность, вазодилятация, гипотензия, конвульсии и паралич (39, 54, 79). В организме бензиловый алкоголь быстро окисляется до бензойной кислоты, коньюгируется в печени с глицерином и превращается в гиппуровую кислоты. Когда этот метаболический путь недостаточно развит или нарушен, бензойная кислота накапливается в организме, вызывая метаболический ацидоз (15). Такое явление наблюдается у преждевременно рожденных детей. Было зарегистрировано значительное количество смертных случаев и серьезных метаболических осложнений у преждевременно рожденных с низким весом после применения этого вещества в бактериостатических препаратах (8, 15, 32, 56). Поэтому фармакопея США предписывает указывать на этикетке таких препаратов — «не употреблять у новорожденных» (31). Бензиловый алкоголь также вызывает реакции гиперчувствительности. После парентерального назначения продуктов, содержащих бензиловый спирт в качестве презерватива наблюдались контактные дерматиты, генерализованные аллергические реакции, включая тошноту, лихорадку, усталость, макулопапулярные высыпания, ангиоэдему (37, 49, 70, 77). Установлено, что при быстром внутривенном введении LD50 у крыс составляет 300 мг/кг. Установлено его негативное влияние на мембраны эритроцитов (12) и гепатоцитов (35). При длительном назначении крысам наблюдалось повышение уровня сахара натощак (18). Дозы бензилового спирта в диапазоне 99—234 мг/кг/ в день вызывали у преждевременно рожденных гипотензию, выраженный метаболический ацидоз, изменение сознания, лейкопению, тромбопению, гипераммониемию и нарушение дыхания с высоким уровнем смертности (28). Имеется сообщение, что дозы 32—105 мг/кг в течение 7 дней вызывали нарушение дыхания (17).

Взрослые собаки погибали при внутривенном введении 0,9% бензилового спирта в дозе 830—1060 мг/кг. В препаратах АЛК содержание бензилового спирта составляло 1% (в ампуле 24 мл), что в пересчете равняется 240 мг. Доказано, что при внутривенном введении бензилового спирта в солевом растворе взрослым людям доза 4,5 мг/кг является безопасной (47). При массе тела 70 кг это составляет 315 мг. Когда препарат АЛК вводится в дозе 600—1200 мг бензиловый спирт поступает в организм в количестве 240—480 мг, то есть в довольно ощутимых количествах. Кроме того, у больных сахарным диабетом с нарушенной функцией печени, когда процессы образования гиппуровой кислоты нарушаются, может происходить повышенное накопление бензойной кислоты в организме и вызывать нежелательные побочные эффекты. Вероятно, поэтому это вещество исключено из состава всех препаратов АЛК, кроме Эспалипона, в котором его действие сочетается с этилендиамином, нежелательные свойства которого уже описаны выше.

В исследовании ALADIN (87) было показано, что применение высоких доз Тиоктацида Т способно вызывать выраженные побочные эффекты: гиперсаливацию, рвоту, диарею, нарушение всасывания пищи, атаксию и судороги. При клиническом трехнедельном внутривенном введении АЛК побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) были чаще при дозировке 1200 мг (32,6%), чем при дозировке 600 мг (19,8%) и при введении плацебо (20,7%) (20). Сделан вывод, что доза АЛК 600 мг и с точки зрения клинической эффективности, и с учетом возможности развития побочных эффектов является оптимальной. Следует отметить, что в данном исследовании сложно сказать чем обусловлены побочные эффекты — непосредственно a-липоевой кислотой, трометамином или пропиленгликолем. По условиям исследования препараты вводились в объеме 48 мл. Когда исследовалась доза 1200 мг вводили 40 мл (1000 мг) и 8 мл (200 мг) Тиоктацида Т. В тоже время при изучении 600 мг препарат вводили в количестве 20 мл (500 мг) и 4 мл (100 мг) с добавлением 24 мл плацебо (рибофлавин в солевом растворе). То есть в этом случае вводилось в два раза меньше всех веществ, которые находились в препарате.

Исследование ALADIN III подтвердило предыдущие данные: при введении Тиоктацида Т в дозе 600 мг в течение 3 недель побочные эффекты наблюдались у 21% больных, а при введении плацебо у 24,4% (89). После последующего перехода на прием таблетированных форм количество побочных эффектов возрастало до 46,1% при 44,6% в группе больных получавших плацебо.

Полученные данные вероятно, послужили поводом для исключения из лекарственной формы не только бензилового спирта но и пропиленгликоля. В настоящее время в ампуле 24 мл находится трометамоловой соли 952,28 мг с содержанием трометамина 502,27 мг. Следовательно растворение достигается за счет избытка трометамина.

Пропиленгликоль, добавляют в инъекционные формы в качестве солюбилизатора. Согласно резолюции FDA пропиленгликоль определен, как безопасный для применения в пище, косметике и фармацевтике. В тоже время, высокие дозы могут вызывать нежелательные эффекты: тошноту, дизориентацию, конвульсии, спутанность речи, нарушение функции печени и почек. Пропиленгликоль метаболизируется в организме, превращаясь в молочную кислоту. Период полу-жизни этого вещества у новорожденных составляет 16,9 часов, а взрослых — 5 часов. Поэтому внутривенные инъекции мультивитаминов с пропиленгликолем вызывают у детей нежелательные осложнения более часто, чем у взрослых (7). Быстрая инфузия ассоциировалась с угнетением дыхания, аритмией, гипотензией (53). Высокие концентрации пропиленгликоля в лекарственных формах таких препаратов как фенитоин, диазепам, дигоксин и етомидат могут вызвать тромбофлебиты при внутривенном введении (24, 55, 86). После внутривенного введения препаратов содержащих пропиленгликоль наблюдался гемолиз, депрессия центральной нервной системы, гиперосмолярность и лактацидоз (13, 16, 20, 21, 46). Учитывая, что лактацидоз является нежелательным явлением при сахарном диабете, особенно при назначении бигуанидов, назначение препаратов, которые вызывают повышение уровня молочной кислоты является нежелательным. Поэтому у больных принимающих метформин, особенно с нарушением функции печени при введении препаратов АЛК с пропиленгликолем могут наблюдаться явления лактацидоза. В настоящее время пропиленгликоль входит в состав инъекционной формы Берлитиона. Кроме того, в этом препарате он сочетается с нежелательными эффектами этилендиамина, которые описаны выше.

Согласно имеющимся данным АЛК подвергается быстрой биотрансформации в организм и выведению через почки. Период полувыведения из сыворотки составляет 10—20 мин. Поэтому этот процесс также может оказывать влияние на терапевтическую активность препарата — чем дольше будет циркуляция в организме, тем больше препарата будет накапливаться в нервной ткани. Можно полагать, что лекарственные формы АЛК в которые добавлены солюбилизаторы-пропиленгликоль (Берлитион) или полиэтиленгликоль (Диалипон, Тиогамма) будут способствовать пролонгации действия, в то время как препараты без таких компонентов (Тиоктацид, Эспалипон) будут обладать более ускоренной фармакокинетикой по сравнению с другими солями, и быстрее выводиться из организма.

Другим солюбилизатором в препаратах АЛК является, полиэтиленгликоль, который в Европейской фармацевтической индустрии называют Макрогол. Он формирует обратимые комплексы с активными субстанциями, повышая их растворимость и делая возможным повысить их концентрацию. Полиэтиленгликоли с молекулярной массой до 600 смешиваются с водой в любых отношениях. Они обладают выраженной низкой острой и хронической токсичностью, которая ниже глицерина. Не проявляют эмбритоксичности. Полиэтиленгликоли могут рассматриваться, как практически нетоксичные вещества (65). Поэтому FDA одобрил их широкое применение в различных сферах деятельности, в пищевых продуктах, косметике и фармацевтической промышленности (43, 63). Ежедневная доза потребления полиэтиленгликолей определена ВОЗ в 10 мг/кг массы тела (64). Некоторые токсические соединения формируют с полиэтиленгликолем стабильные комплексы, что сделало возможность применить их в качестве антидота для их удаления с кожи (фенолы, крезол, салициловая Кислота, хлорид мышьяка и др). Полиэтиленгликоли нашли применение в онкологии в качестве лечебного средства, что дало основание некоторым авторам применить название ПЭГ-ология (14, 38, 41, 76). Применение полиэтиленгликоля в лекарственных формах препаратов АЛК позволило повысить ее растворимость. Поэтому, использование в некоторых препаратах (Диалипон, Тиогамма) в качестве стабилизатора меглюмина, а в качестве солюбилизатора полиэтиленгликоля обеспечило в отличие от других лекарственных форм, оптимальный терапевтический эффект и снизило нежелательные побочные эффекты. Необходимо отметить, что другие фармацевтические компании выпускающие этилендиаминовую соль АЛК состав лекарственной формы не усовершенствовали и продолжают производить препарат с неизменным составом.

Учитывая, что препараты АЛК применяются при лечении диабетической нейропатии, проявляющейся болевым синдромом, парестезиями и неврологическими кожными реакциями, нецелесообразно назначать внутривенно вещества, которые обладают доказанными раздражающими, аллергенными и общетоксическими свойствами и содержание которых в других фармакологических средствах является основанием для снятия их с производства и запрета для регистрации. Тем более, что имеются аналогичные препараты лишенные отрицательных свойств.

Анализ имеющихся данных о свойствах различных солей a-липоевой кислоты позволяет сделать вывод, что меглюминовая и трометамоловая соли не оказывают тех побочных явлений, которые присущи этилендиаминовой соли. Необходимо отметить, что меглюмин более широко используется в фармацевтической промышленности и не обладает нежелательными эффектами. Кроме того, на наш взгляд предпочтение следует отдавать препаратам которые содержат вещества обеспечивающие стабилизацию и пролонгацию действия за счетсодержания полиэтиленгликоля. Поэтому сочетание меглюмина и полиэтиленгликоля является идеальным составом для препаратов a-липоевой кислоты, которые могут успешно применяться, обеспечивая максимальный лечебный эффект и не вызывая побочных реакций.

Cписок литературы 

1. Корпачев В.В. Щербак А. Тиоктовая кислота: проблемы и перспективы использования. Вісник фармакології та фармації 2003, №3, с. 20-28.

2. Лазарев Н.В. Вредные вещества в промышленности// М. Из-во «Химия», 1965, т.1, 479 с.

3. Саноцкий И.В. (ред.). Методы определения токсичности и опасности химических веществ. (Токсикометрия) // М. Из-во «Медицина», 1970, 343 с.

4. Фещенко Ю., Смірнов В., Вікторов О., Громов Л. Еуфілін: нові технології - більша безпечність// Вісник фармакології та фармації 2003, №3, С. 9-12.

5. Фещенко Ю., Вікторов О., Примушко Н. Ефективність та безпечність застосування препарату „Еуфілін - Здоров'я" в лікуванні хронічного обструктивного бронхіту//Укр. пульмонологічний журнал 2004, №3, С. 37-99.

6. Энциклопедия лекарств (ред. Ю.Ф.Крылов) М. 2000, 1519 с.

7. American Academy of Pediatrics, Committee on Drugs, "Inactive" Ingredients in Pharmaceutical Products: Update (Subject Review), Pediatrics, 1997, 99, 268-278.

8. Anderson CW, Ng KJ, Andresen B, Cordera L. Benzyl alcohol poisoning in a premature newborn infant. Am J Obstet Gynecol. 1984;148: 344-346.<

Автор: В.В.Корпачев, М.И.Борщевская

Джерело: Проблеми ендокринної патології, № 1, 2006

Інші публікації

Що бентежить вітчизняну фармацевтичну промисловість? Відбулося засідання ООРММП України

Фахівці ПАТ «Фармак» спільно з науковцями фармацевтичних факультетів профільних вищих начальних закладів України розробили настанови «Лікарські засоби. Порядок проведення інспектування виробництва лікарських засобів на відповідність вимогам належної виробничої практики» (СТ-Н МОЗУ 42-4.1:2017) і «Лікарські засоби. Підготовка та кваліфікація інспекторів з належної виробничої практики» (СТ МОЗУ 42-4.2:2017).

Печінка потребує захисту. Лесфаль Віт його надає

Печінка — життєво важливий орган людини вагою від 1,5 до 2 кг. Це найбільша травна залоза, яка бере активну участь в обмінних процесах. У ній відбувається понад 500 різних біохімічних реакцій, а в організмі людини цей орган виконує близько 100 різноманітних функцій [1]! Саме тому науковці називають печінку хімічною лабораторією тіла

Присутність "Фармака" в Європі буде збільшуватися - виконавчий директор

Ексклюзивне інтерв'ю виконавчого директора ПАО "Фармак" Августіна Дубнічки агентству "Інтерфакс-Україна"