Тіоктова або a-ліпоєва кислота (АЛК), будучи за своєю природою природним метаболітом, бере участь у багатьох фізіологічних процесах, пов’язаних з обміном речовин, і є ефективним засобом метаболічної фармакотерапії. Вона має широкий спектр біологічної та фармакологічної дії. Це зумовлено її участю як коферменту в реакціях окисного декарбоксилювання піровиноградної та кетоглутарової кислот, які протікають у матриксі мітохондрій, що сприяє ліквідації метаболічного кетоацидозу. Сприяючи утворенню коензиму А (КоА), вона забезпечує перенесення ацетату і жирних кислот із цитозоля в матрикс мітохондрій для подальшого окислення. Це супроводжується зменшенням вираженості жирової дистрофії гепатоцитів, активізацією метаболічної функції печінки та жовчовиділення. Крім того, АЛК прискорює окислення жирних кислот, чинячи гіполіпідемічну дію, має антиоксидантні властивості (1). В організмі людини вміст АЛК у нормі становить 1-50 нг/мл.
З моменту першого повідомлення в 1955 р. про терапевтичне застосування АЛК у Токіо минуло близько півстоліття. Світовий і вітчизняний досвід використання препаратів АЛК у провідних клініках дав змогу зробити висновок про їхню високу ефективність у разі низки широко поширених захворювань в ендокринології, урології, токсикології, сексопатології, гастроентерології, хірургії та гепатології. Проведені численні клінічні дослідження довели їхню високу ефективність у лікуванні діабетичних уражень нервової системи – діабетичної дистальної полінейропатії, енцефалопатії, синдромі діабетичної стопи, діабетичній автономній нейропатії серця і шлунково-кишкового тракту, а також еректильної дисфункції. Терапевтичний успіх препаратів АЛК за діабетичних уражень нервової системи зумовлений насамперед патогенетичною спрямованістю їхньої дії та здатністю активно накопичуватися в периферичній нервовій тканині. Крім метаболічної нейропатії, виражений ефект АЛК відмічено при різних токсичних (алкогольній, екзогенній, ендогенній) і травматичних полінейропатіях, а також при низці інших захворювань. В основі нейропротективної дії лежить той факт, що АЛК сприяє нормалізації порушеного обміну в нервових клітинах і позитивно впливає на аксональний транспорт.
У медичній практиці з лікувальною метою використовують низку препаратів АЛК, які представлені її трьома основними солями: етилендіаміновою (препарати Берлітіон і Еспа-ліпон), трометамоловою (препарат Тіоктацид) та меглюміновою (препарати Діаліпон і Тіогамма).
Таблиця 1. Солі a-ліпоєвої кислоти в ін’єкційних препаратах
| Назва препарату | Сіль | Інші складові |
|---|---|---|
| Діаліпон | Меглюмінова | Поліетиленгліколь |
| Тіогамма | Меглюмінова | Поліетиленгліколь |
| Берлітіон | Етилендіамінова | Пропіленгліколь |
| Еспа-ліпон | Етилендіамінова | Бензиловий спирт |
| Тіоктацид Т | Трометамолова |
В основі адекватного та раціонального застосування препаратів АЛК лежать результати численних досліджень (ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY), у яких відпрацьовували дозу, кратність прийому та тривалість курсу (88). Необхідно зазначити, що всі зазначені дослідження, які доводять позитивні терапевтичні властивості АЛК, проведено з лікарськими формами Тіоктациду (Asta Medica). Інші фармацевтичні компанії масштабних досліджень не проводили. Було зроблено висновок, що у зв’язку з певною інерційністю метаболізму АЛК для досягнення клінічного ефекту необхідним є пролонгований курс застосування, що становить 6 тижнів і більше. З метою досягнення лікувальної концентрації в крові науково обґрунтованим, адекватним і абсолютно безпечним є парентеральне введення препарату в дозі 600 мг у вигляді внутрішньовенних краплинних інфузій перші три тижні. На другому етапі слід проводити пероральне приймання (всередину) однієї таблетки по 600 мг вранці за 30-45 хвилин до сніданку протягом 2-4-х місяців (87, 89). Доведено, що “з формакодинамічної точки зору терапевтичну дозу a-ліпоєвої кислоти 600 мг слід приймати за один раз, не розділяючи на кілька дрібніших доз, які приймають протягом дня”. (Rosak C et al., “Diabetes und Stoffwechesel”, 1996 № 5).
Проведені в Німеччині постмаркетингові дослідження виникнення побічних ефектів за період 1992-1995 років дали змогу виявити найчастіші небажані реакції, які трапляються під час призначення АЛК. У середньому на рік курс терапії проходили 300-430 тисяч осіб. При цьому виявлено 112 повідомлень про побічні ефекти. Найчастіше спостерігалися шкірні прояви у вигляді алергічних реакцій, уртикації та дерматитів. Також спостерігалися загальні реакції у вигляді гарячих припливів, пітливості та головного болю.
Після парентерального призначення зареєстровано дві анафілактоїдні реакції та одне явище, що супроводжувалося лярингоспазмом. Найчастіше фіксувалися скарги з боку шлунково-кишкового тракту – нудота, блювання, абдомінальні болі та діарея. З боку нервової системи відзначалося запаморочення, порушення сну, неспокій і збудження (67). Описані явища пов’язували з етилендіаміном, який входив до ін’єкційних форм препаратів АЛК (68). Подібного роду побічні дії ліків, що містять етилендіамін, відомі давно і неодноразово описані в літературі (48, 62). Це диктувало необхідність вивчення питання, яка частота системних і місцевих ускладнень, зумовлених етилендіаміновою сіллю, і чи можна домогтися поліпшення загальної та місцевої переносимості a-ліпоєвої кислоти за допомогою інших лікарських форм. Нині ефективність препарату вважається доведеною, якщо вона підтверджена результатами досліджень, проведених за правилами доказової медицини. Таке порівняльне вивчення трометамолової та етилендіамінової солей a-ліпоєвої кислоти проведено в подвійному сліпому плацебоконтрольованому перехресному дослідженні (69). При цьому в жодного досліджуваного не було помічено небажаної системної дії. Однак аналіз місцевих побічних реакцій показав, що ін’єкційна форма етилендіамінової солі достовірно поступалася (р = 0,016) лікарській формі трометамолової солі. Хворі частіше скаржилися на біль та інші розлади чутливості, а також місцеве подразнення під час ін’єкції після призначення етилендіамінової солі. У 14 із 15 обстежуваних (93,3%) зареєстровано в сукупності 96 небажаних побічних ефектів. Серед них переважав біль під час інфузії (56 випадків, тобто 58,3%). Почервоніння шкіри відзначалося 17 разів (близько 17% усіх випадків) у 7 осіб (тобто у 46,6% спостережуваних). Під час призначення трометамолової солі відмічено тільки 21 локальну побічну реакцію у 8 із 15 досліджуваних (53,3%). Ця відносно невелика величина здебільшого була зумовлена достовірно нижчим числом больових епізодів (р<0,001). Випадки почервоніння реєструвалися 7 разів (33% усіх описаних) – у 6 осіб (40%). Усі місцеві небажані небажані побічні дії були неважкі. Тромбофлебітів після введення не спостерігалося.
Після цих досліджень фармацевтична компанія “Asta medica”, яка випускала етилендіамінову сіль АЛК під назвою “Тіоктацид”, незважаючи на фінансові витрати, відмовилася від випуску цієї солі і почала виробляти трометамолову сіль АЛК під назвою “Тіоктацид Т”.
Фармацевтична компанія, що пропонує трометамолову сіль АЛК, у рекламних матеріалах вказує: “Тіоктацид®600Т – препарат тіоктової кислоти ІІ покоління”. “Трометамолова сіль a-ліпоєвої кислоти – нова лікарська форма для лікування больового синдрому при діабетичній полінейропатії – має виражені переваги у вигляді поліпшення місцевої переносимості (зокрема, і безболісність введення) порівняно зі звичайним препаратом на основі етилендіамінової солі”. Пошук безпечнішої лікарської форми, ймовірно, зумовлений прагненням компанії мінімізувати побічні та небажані ефекти і тим самим розширити сферу застосування препарату. Наразі, незважаючи на доволі велику кількість проведених клінічних досліджень, німецькі препарати АЛК зареєстровані, окрім Німеччини, головним чином у країнах Східної Європи (колишнього СРСР), Південної Америки та деяких країнах Південно-Східної Азії.
Виявлені особливості в дії різних солей АЛК стали для нас стимулом для ретельнішого вивчення складу лікарських форм цих препаратів. З огляду на те, що побічні ефекти було виявлено під час використання етилендіамінової солі a-ліпоєвої кислоти, ми почнемо аналіз саме з цієї сполуки.
Етилендіамін 1,2-діаміноетан, H2NCH2CH2NH2, безбарвна рідина з аміачним запахом; tкип116,50C, tпл8,50C, tпл8,50C, густина 0,899 г/см3 (200С); розчинний у воді, спирті, гірше – в ефірі, нерозчинний у бензолі; є сильною основою. Отримують його, головним чином, шляхом дії аміаку на дихлоетан з подальшою реактифікацією. Він має загальнотоксичну і наркотичну дію, близьку за силою до хлороформу. Гранично допустима концентрація його парів у повітрі 0,001 мг/л. Етилендіамін застосовується у виробництві гербіцидів, інсектицидів, пластмас, гум, текстильно-допоміжних речовин, присадок до моторних мастил, пральних порошків, затверджувачів для епоксидних смол, а також як стабілізатори для ліків.
Після введення етилендіаміну внутрішньовенно, per os або внутрішньотрахеально він швидко виводиться із сечею (26, 51, 66). У старих тварин, через великий вміст жиру, об’єм розподілу набагато менший, ніж у молодих. При цьому у старих тварин концентрація його в плазмі була в 2-4 рази вищою. LD50 етилендіаміну при введенні per os становить 637-1850 мг/кг. Згідно з прийнятою класифікацією його можна віднести до “помірно токсичних сполук” (3). При введенні дози 600 мг/кг мишам, усі тварини загинули на четвертий день. Вказується, що, володіючи рідко вираженими лужними властивостями, етилендіамін викликає подразнювальну дію на шкіру, очі та шлунково-кишковий тракт. Він давав позитивний результат у тесті з сенсибілізації морських свинок (26, 42). За повторних введень у хронічних і субхронічних дослідженнях він спричиняв зниження маси тіла, зменшення споживання їжі та води, порушення антитоксичної та білковосинтетичної функції печінки. Введення щурам і кролям протягом 6 міс. по 0,005 мг/кг спричиняло загальнотоксичну, гепатотоксичну, ембріотоксичну та загальносенсибілізуючу дію. Спостерігалися зміни структури та маси печінки, дегенеративні та регенеративні зміни в тубулярному епітелії нирок (80-84). При вивченні генотоксичності in vitro етилендіамін давав слабко позитивний результат, а in vivo негативний (23, 45, 71). Доведено, що етилендіамін не має канцерогенності при оральному і нашкірному застосуванні (22, 44).
Описано токсичну дію етилендіаміну й у людини. Через 3-12 місяців після початку роботи з етилендіаміном у 34% працівників відмічалися дерматити, що важко піддаються лікуванню, алергійні риніти та ринофарингіти, напади бронхіальної астми (вперше виявлені), головні болі, запаморочення, підвищена стомлюваність, послаблення пам’яті та уваги, тремор рук (2, 11, 26).
У численних дослідженнях на людях було показано, що етилендіамін сенсибілізує шкіру (29, 30, 50). Перше повідомлення щодо гіперсенсибілізації було опубліковано в 1959 р. при призначенні амінофіліну (8). Сенсибілізуючі властивості етилендіаміну в подальшому описали й інші дослідники (40, 52, 58). Протягом 20 років між 1967-1987 International Contact Dermatitis Group (ICDRG) провела дослідження в різних країнах із вивчення сенсибілізуючих властивостей препаратів, що містять етилендіамін, які застосовували місцево. Серед 70 речовин етилендіамін був номінований як другий або п’ятий найбільш виражений загальний контактний алерген. Він є шкірним і респіраторним сенсибілізатором у людей. Навіть у розведених розчинах він викликав печіння на шкірі (19, 26). Нині застосування етилендіаміну обмежується при використанні у фармацевтичній промисловості як стабілізатора. У препаратах Міколог і Неоміцин (США), які містили етилендіамін, нині його замінено на іншу речовину (75).
Є численні повідомлення про побічні ефекти фармакологічних препаратів, що містять етилендіамін. Як приклад можна назвати етилендіамінову сіль теофіліну (амінофіліну, або еуфіліну), що може спричиняти небажані системні ефекти у вигляді екзантем, дерматитів, висипань (48, 62, 72, 74) та алергічних реакцій (10, 25, 78). Наведемо цитати зі статті, написаної академіком АМН України Ю. Фещенком, академіком НАН України В. Смирновим і професорами О. Вікторовим та Л. Громовим. “За даними відділу фармакологічного нагляду Державного Фармакологічного центру МОЗ України у 1988-2001 рр. відмічено 29 випадків побічних реакцій під час застосування еуфіліну (26 випадків при парентеральному введенні та 3 – при пероральному) у хворих віком від 15 до 88 років (чоловіків – 13, жінок – 16)”(4). “Основною причиною розвитку цих побічних реакцій вважають токсичну дію етилендіаміну – речовини, що застосовується в пролонгованих умовах для досягнення кращої розчинності та стабілізації розчину теофіліну, але, на жаль, небезпечної для організму”. Експериментально доведено порушення антитоксичної та білковосинтетичної функції печінки, ем-бріотоксичну, загальносенсибілізуючу та загальнотоксичну дію (близьку за силою до хлороформу)” (5).
Академік АМН України Ю.Фещенко звернувся з листом до Директора Державного фармакологічного центру МОЗ України академіка АМН України А.Стефанова з листом, де є такі рядки: “Станом на 01.12.03 р. в Україні зареєстровано 20 найменувань різноманітних лікарських форм і 5 субстанцій еуфіліну та амінофіліну вітчизняного та зарубіжного виробництва. Разом з тим, за останні роки у високорозвинених і багатьох інших країнах світу проведено і продовжують вживати заходів щодо виключення з номенклатури та обмеження застосування препаратів еуфіліну, що містять як стабілізуючий компонент етилендіамін, у зв’язку з його негативним впливом на організм людини, і заміною на інші нешкідливі технології. Україна, рішенням науково-експертної Ради ДФЦ МОЗ України (протокол № 10 від 29.11.01; № 11 від 27.11.03) ухвалила низку регулюючих кроків, спрямованих на обмеження вживання препаратів еуфіліну, що виробляються за застарілими та небезпечними технологіями”. Наведемо текст рішення, про яке вказує Ю.Фещенко: “з 29.11.2001 р. призупинити реєстрацію в Україні препаратів еуфіліну (вітчизняного та зарубіжного виробництва), у технології виробництва яких використовується етилендіамінам”. У жовтні 2002 року була підписана постанова про заборону реєстрації та перереєстрації в Україні препаратів вітчизняного та зарубіжного виробництва, в технології, яких використовується етилендіамін. Наразі ЗАТ “Фармацевтична фірма Дарниця” виготовила нову лікарську ін’єкційну форму еуфіліну без етилендіаміну, що вимагало певних матеріальних витрат. Таким чином фармацевтичний ринок України позбувається препаратів з небажаними побічними ефектами.
Якщо описані дії насамперед стосувалися препаратів еуфіліну, то вони, природно, поширюються і на інші лікарські засоби, до складу яких входить етилендіамін. Це стосується препаратів a-ліпоєвої кислоти. Необхідно особливо підкреслити, що під час проведення курсу лікування препаратами АЛК етилендіамін вводять в організм хворого в значно більших кількостях, ніж під час використання ін’єкційних форм еуфіліну. Розрахунок наведено в таблиці.
Таблиця 2. Вміст етилендіаміну (ЕД) в ін’єкційних лікарських формах еуфіліну та a-ліпоєвої кислоти
| Препараты | Вміст в одноразовій дозі | Вміст у добовій дозі | Вміст у курсовій дозі | Вміст у максимальній курсовій дозі | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ЕД, мг | доза | ЕД, мг | доза | ЕД, мг | дней | ЕД, мг | дней | |
| Еуфіллін 2,4%-10 мл (в/в) | 48 | 10 мл | 48 | 10 мл | 192 | 2 | 1344 | 14 |
| 96 | 20 мл | 96 | 20 мл | 960 | 10 | |||
| Берлітіон 300 ЕД (12 мл) | 88 | 300 мг | 176 | 600 мг | 1760 | 10 | 3696 | 21 |
| Еспаліпон 600 (24 мл) | 175 | 600 мг | 175 | 600 мг | 1750 | 10 | 3675 | 21 |
Розглянемо інші стабілізатори, що використовуються при виробництві препаратів АЛК. Одним із них, як уже зазначалося, є Трометамол (2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандол). Він застосовується самостійно як антиацидотичний лікарський препарат для лікування захворювань, що супроводжуються метаболічним ацидозом, зокрема діабетичний кетоацидоз, отруєння саліцилатами, барбітуратами, метиловим спиртом, призначення алопуринолу (профілактика ацидозу). Трометамол також відомий під назвою трис, трис-буфер, трометамін тощо. Відомості про нього можна знайти у відповідній літературі (6). При в/в веденні він знижує концентрацію іонів водню і підвищує лужний резерв крові, усуваючи тим самим ацидемію, проникає через мембрани в клітини і сприяє усуненню внутрішньоклітинного ацидозу, повністю виводиться нирками в незміненому вигляді і стимулює діурез. При прийомі внутрішньо діє як сольове проносне. Обмеженням до його застосування є “помірна ниркова та/або печінкова недостатність, а також дихальна недостатність” (6). Побічними явищами, які спостерігаються при його використанні є “дихальна недостатність, гіпотензія, диспептичні розлади, гіпоглікемія”. Можливі місцеві реакції – веноспазм та флебіт. Вказується також про можливість взаємодії трометамолу з іншими фармакологічними препаратами. Так, він “посилює ефект наркотичних аналгетиків, аміноглікозидів, макролідів (еритроміцину, олеандоміцину, хлорамфеніколу), трициклічних антидепресантів, послаблює – непрямих антикоагулянтів (похідних кумарину), барбітуратів, саліцилатів” (6).
Застосування трометамолу протипоказане вагітним жінкам або хворим з уремією чи хронічним респіраторним ацидозом (30). Навіть після нейтралізації, великі дози спричиняють у тварин слабкість, колапс і кому (без конвульсій). Ін’єкція великих доз тваринам призводить до гіпоглікемії, однак призначення глюкози не запобігає смерті (37). Внутрішньовенне введення анестезізованим собакам Тріс (РН 10.2) 0,5 ммоль/кг/хв протягом 17 хв. спричиняє підвищення рівня інсуліну та зниження концентрації глюкози в плазмі портальної вени (85). Зазначалося, що високі дози трометаміну можуть спричиняти ураження печінки та нирок (33, 57). Ця речовина має подразнювальну дію на шкіру, очі та респіраторний тракт (Research organics, www resorg. сom). Підкреслюється, що токсикологічні властивості цієї речовини ще остаточно не вивчені (36). При внутрішньовенному введенні LD50 для щурів становить 1800 мг/кг, а для мишей – 1210 мг/кг (60, 61, www. sigma-aldrich. com).
Як лікарський препарат трометамол вводиться внутрішньовенно, повільно краплинно. У разі потрапляння в тканини, що оточують судину під час інфузії, можливе місцеве ушкодження. Максимальна доза становить 1,5 г/кг/добу, що у багато разів перевищує ту кількість, яка надходить в організм при призначенні трометамолової солі a-ліпоєвої кислоти. У тіоктациді міститься 502,28 мг трометамолу. Однак не відомо, чи може він у такій дозі при внутрішньовенному тривалому введенні чинити фармакологічний ефект.
Меглюмін (N метил-D-глюкамін) як стабілізатор застосовується в багатьох фармацевтичних продуктах (Novonorm, Micardis, Artirem, Fluisedal (sirop), Hexabrix, Mobis, Multihance, Pritor, Pritorplus, Radioselectan urinaire, Telebrix). Його також використовують для зниження токсичності гадолініуму в контрастних середовищах для магнітного резонансу (Dotarem і Magnevist). Він застосовується у вигляді антимонату меглюміну для лікування лейшманіозу. Було продемонстровано, що в експерименті миші сприймали дозу до 1 г/кг при внутрішньоперетонеальному введенні без побічних ефектів. Остаточно не було підтверджено його канцерогенність та мутагенність при призначенні навіть у летальних дозах (9, 73).
Є тільки одне повідомлення про розвиток анафілактичної реакції у хворого з остеоїдною остеомою після застосування Дотарему та Магневісту під час проведення магнітно-резонансного дослідження (27). Опису інших негативних ефектів меглюміну виявити не вдалося. Таким чином, можна зробити висновок, що з усіх стабілізаторів, які застосовуються для виготовлення лікарських форм АЛК, меглюмін є найменш токсичним.
Слід також розглянути й інші речовини, що входять до лікарських форм препаратів a-ліпоєвої кислоти. Компанія Asta Medica таким чином модифікувала склад препарату. Спочатку випускали етилендіамінову сіль (ЕДС) a-ліпоєвої кислоти (Тіоктацид Ò) з 1% розчином бензилового спирту і 10% розчином 1,2-пропіленгліколю як розчинник. Лікарська форма містила 323 мг етилендіамінової солі a-ліпоєвої кислоти в 10 мл (що відповідає 250 мг a-ліпоєвої кислоти). З огляду на негативні властивості такого складу компанія Asta medica перейшла на випуск трометамолової солі a-ліпоєвої кислоти (Тіоктацид Т) з 2% розчином трометамолу і 2% 1,2-пропіленгліколю як розчинника. Ця форма містила 397 мг трометамолової солі в 10 мл (що відповідає 250 мг a-ліпоєвої кислоти) (69).
Як видно з наведених даних, компанія “Asta Medica”, прагнучи знизити кількість побічних ефектів препарату, виключала зі складу речовини, що мають небажані ефекти. Насамперед було виключено бензиловий спирт. Встановлено такі токсичні ефекти цієї речовини: дихальна недостатність, вазодилятація, гіпотензія, конвульсії і параліч (39, 54, 79). В організмі бензиловий алкоголь швидко окислюється до бензойної кислоти, яка коньюгується в печінці з гліцерином і перетворюється на гіппурову кислоту. Коли цей метаболічний шлях недостатньо розвинений або порушений, бензойна кислота накопичується в організмі, спричиняючи метаболічний ацидоз (15). Таке явище спостерігається у передчасно народжених дітей. Було зареєстровано значну кількість смертних випадків і серйозних метаболічних ускладнень у передчасно народжених із низькою вагою після застосування цієї речовини в бактеріостатичних препаратах (8, 15, 32, 56). Тому фармакопея США наказує вказувати на етикетці таких препаратів – “не вживати у новонароджених” (31). Бензиловий алкоголь також викликає реакції гіперчутливості. Після парентерального призначення продуктів, що містять бензиловий спирт як презерватив, спостерігалися контактні дерматити, генералізовані алергічні реакції, включно з нудотою, пропасницею, втомою, макулопапулярними висипаннями, ангіоедемою (37, 49, 70, 77). Встановлено, що при швидкому внутрішньовенному введенні LD50 у щурів становить 300 мг/кг. Встановлено його негативний вплив на мембрани еритроцитів (12) і гепатоцитів (35). При тривалому призначенні щурам спостерігалося підвищення рівня цукру натщесерце (18). Дози бензилового спирту в діапазоні 99-234 мг/кг/на день спричиняли у передчасно народжених гіпотензію, виражений метаболічний ацидоз, зміну свідомості, лейкопенію, тромбопенію, гіперамоніємію та порушення дихання з високим рівнем смертності (28). Є повідомлення, що дози 32-105 мг/кг протягом 7 днів спричиняли порушення дихання (17).
Дорослі собаки гинули при внутрішньовенному введенні 0,9% бензилового спирту в дозі 830-1060 мг/кг. У препаратах АЛК вміст бензилового спирту становив 1% (в ампулі 24 мл), що в перерахунку дорівнює 240 мг. Доведено, що при внутрішньовенному введенні бензилового спирту в сольовому розчині дорослим людям доза 4,5 мг/кг є безпечною (47). При масі тіла 70 кг це становить 315 мг. Коли препарат АЛК вводиться в дозі 600-1200 мг, бензиловий спирт надходить в організм у кількості 240-480 мг, тобто в досить відчутних кількостях. Крім того, у хворих на цукровий діабет із порушеною функцією печінки, коли процеси утворення гіппурової кислоти порушуються, може відбуватися підвищене накопичення бензойної кислоти в організмі та спричиняти небажані побічні ефекти. Імовірно, тому цю речовину виключено зі складу всіх препаратів АЛК, окрім Еспаліпону, в якому її дія поєднується з етилендіаміном, небажані властивості якого вже описано вище.
У дослідженні ALADIN (87) було показано, що застосування високих доз Тіоктациду Т здатне спричиняти виражені побічні ефекти: гіперсалівацію, блювання, діарею, порушення всмоктування їжі, атаксію та судоми. Під час клінічного тритижневого внутрішньовенного введення АЛК побічні ефекти (головний біль, нудота, блювання) були частішими при дозуванні 1200 мг (32,6%), ніж при дозуванні 600 мг (19,8%) і при введенні плацебо (20,7%) (20). Зроблено висновок, що доза АЛК 600 мг і з точки зору клінічної ефективності, і з урахуванням можливості розвитку побічних ефектів є оптимальною. Слід зазначити, що в цьому дослідженні складно сказати, чим зумовлені побічні ефекти – безпосередньо a-ліпоєвою кислотою, трометаміном або пропіленгліколем. За умовами дослідження препарати вводили в об’ємі 48 мл. Коли досліджували дозу 1200 мг, вводили 40 мл (1000 мг) і 8 мл (200 мг) Тіоктациду Т. У той самий час під час вивчення 600 мг препарат вводили в кількості 20 мл (500 мг) і 4 мл (100 мг) з додаванням 24 мл плацебо (рибофлавін у сольовому розчині). Тобто в цьому випадку вводилося вдвічі менше всіх речовин, які перебували в препараті.
Дослідження ALADIN III підтвердило попередні дані: при введенні Тіоктациду Т у дозі 600 мг протягом 3 тижнів побічні ефекти спостерігалися у 21% хворих, а при введенні плацебо у 24,4% (89). Після подальшого переходу на прийом таблетованих форм кількість побічних ефектів зростала до 46,1% за 44,6% у групі хворих, які отримували плацебо.
Отримані дані, ймовірно, послужили приводом для виключення з лікарської форми не тільки бензилового спирту, а й пропіленгліколю. Нині в ампулі 24 мл міститься трометамолової солі 952,28 мг із вмістом трометаміну 502,27 мг. Отже розчинення досягається за рахунок надлишку трометаміну.
Пропіленгліколь, додають в ін’єкційні форми як солюбілізатор. Згідно з резолюцією FDA пропіленгліколь визначений, як безпечний для застосування в їжі, косметиці та фармацевтиці. У той же час, високі дози можуть спричиняти небажані ефекти: нудоту, дизорієнтацію, конвульсії, сплутаність мови, порушення функції печінки та нирок. Пропіленгліколь метаболізується в організмі, перетворюючись на молочну кислоту. Період напівжиття цієї речовини у новонароджених становить 16,9 годин, а дорослих – 5 годин. Тому внутрішньовенні ін’єкції мультивітамінів із пропіленгліколем спричиняють у дітей небажані ускладнення частіше, ніж у дорослих (7). Швидка інфузія асоціювалася з пригніченням дихання, аритмією, гіпотензією (53). Високі концентрації пропіленгліколю в лікарських формах таких препаратів, як фенітоїн, діазепам, дигоксин та етомідат, можуть спричинити тромбофлебіти при внутрішньовенному введенні (24, 55, 86). Після внутрішньовенного введення препаратів, що містять пропіленгліколь, спостерігався гемоліз, депресія центральної нервової системи, гіперосмолярність та лактацидоз (13, 16, 20, 21, 46). Враховуючи, що лактацидоз є небажаним явищем при цукровому діабеті, особливо при призначенні бігуанідів, призначення препаратів, що спричиняють підвищення рівня молочної кислоти є небажаним. Тому у хворих, які приймають метформін, особливо з порушенням функції печінки при введенні препаратів АЛК з пропіленгліколем можуть спостерігатися явища лактацидозу. Нині пропіленгліколь входить до складу ін’єкційної форми Берлітіону. Крім того, у цьому препараті він поєднується з небажаними ефектами етилендіаміну, які описані вище.
Згідно з наявними даними АЛК піддається швидкій біотрансформації в організм і виведенню через нирки. Період напіввиведення із сироватки становить 10-20 хв. Тому цей процес також може впливати на терапевтичну активність препарату – чим довше буде циркуляція в організмі, тим більше препарату буде накопичуватися в нервовій тканині. Можна вважати, що лікарські форми АЛК, до яких додано солюбілізатори – солітиленгліколь (Берлітіон) або поліетиленгліколь (Діаліпон, Тіогамма), сприятимуть пролонгації дії, в той час, як препарати без таких компонентів (Тіоктацид, Еспаліпон) будуть володіти прискореною фармакокінетикою порівняно з іншими солями та швидше виводитимуться з організму.
Іншим солюбілізатором у препаратах АЛК є поліетиленгліколь, який в Європейській фармацевтичній індустрії називають Макрогол. Він формує оборотні комплекси з активними субстанціями, підвищуючи їхню розчинність і уможливлюючи підвищення їхньої концентрації. Поліетиленгліколі з молекулярною масою до 600 змішуються з водою в будь-яких співвідношеннях. Вони мають виражену низьку гостру і хронічну токсичність, нижчу за гліцерин. Не виявляють ембрітоксичності. Поліетиленгліколі можуть розглядатися, як практично нетоксичні речовини (65). Тому FDA схвалив їх широке застосування в різних сферах діяльності, в харчових продуктах, косметиці та фармацевтичній промисловості (43, 63). Щоденна доза споживання поліетиленгліколів визначена ВООЗ у 10 мг/кг маси тіла (64). Деякі токсичні сполуки формують з поліетиленгліколем стабільні комплекси, що дало змогу застосувати їх як антидот для їхнього видалення зі шкіри (феноли, крезол, саліцилова кислота, хлорид миш’яку тощо). Поліетиленгліколі знайшли застосування в онкології як лікувальний засіб, що дало підставу деяким авторам застосувати назву ПЕГ-ологія (14, 38, 41, 76). Застосування поліетиленгліколю в лікарських формах препаратів АЛК дало змогу підвищити її розчинність. Тому використання в деяких препаратах (Діаліпон, Тіогамма) як стабілізатора меглюміну, а як солюбілізатора – поліетиленгліколю забезпечило, на відміну від інших лікарських форм, оптимальний терапевтичний ефект і знизило небажані побічні ефекти. Необхідно зазначити, що інші фармацевтичні компанії, які випускають етилендіамінову сіль АЛК, склад лікарської форми не вдосконалили та продовжують виробляти препарат із незмінним складом.
З огляду на те, що препарати АЛК застосовують під час лікування діабетичної нейропатії, яка проявляється больовим синдромом, парестезіями та неврологічними шкірними реакціями, недоцільно призначати внутрішньовенно речовини, що мають доведені подразнювальні, алергенні та загальнотоксичні властивості та вміст яких в інших фармакологічних засобах є підставою для зняття їх з виробництва та заборони для реєстрації. Тим паче, що є аналогічні препарати позбавлені негативних властивостей.
Аналіз наявних даних щодо властивостей різних солей a-ліпоєвої кислоти дає змогу зробити висновок, що меглюмінова і трометамолова солі не чинять тих побічних явищ, які притаманні етилендіаміновій солі. Необхідно зазначити, що меглюмін ширше використовується у фармацевтичній промисловості та не має небажаних ефектів. Крім того, на наш погляд, перевагу слід віддавати препаратам, які містять речовини, що забезпечують стабілізацію і пролонгацію дії за рахунок вмісту поліетиленгліколю. Тому поєднання меглюміну і поліетиленгліколю є ідеальним складом для препаратів a-ліпоєвої кислоти, які можна успішно застосовувати, забезпечуючи максимальний лікувальний ефект і не викликаючи побічних реакцій.
Перелік літератури
1. Корпачев В.В. Щербак А. Тиоктовая кислота: проблемы и перспективы использования. Вісник фармакології та фармації 2003, №3, с. 20-28.
2. Лазарев Н.В. Вредные вещества в промышленности// М. Из-во «Химия», 1965, т.1, 479 с.
3. Саноцкий И.В. (ред.). Методы определения токсичности и опасности химических веществ. (Токсикометрия) // М. Из-во «Медицина», 1970, 343 с.
4. Фещенко Ю., Смірнов В., Вікторов О., Громов Л. Еуфілін: нові технології – більша безпечність// Вісник фармакології та фармації 2003, №3, С. 9-12.
5. Фещенко Ю., Вікторов О., Примушко Н. Ефективність та безпечність застосування препарату „Еуфілін – Здоров’я” в лікуванні хронічного обструктивного бронхіту//Укр. пульмонологічний журнал 2004, №3, С. 37-99.
6. Энциклопедия лекарств (ред. Ю.Ф.Крылов) М. 2000, 1519 с.
7. American Academy of Pediatrics, Committee on Drugs, “Inactive” Ingredients in Pharmaceutical Products: Update (Subject Review), Pediatrics, 1997, 99, 268-278.
8. Anderson CW, Ng KJ, Andresen B, Cordera L. Benzyl alcohol poisoning in a premature newborn infant. Am J Obstet Gynecol. 1984;148: 344-346.<
