Прескор

Неофициальный перевод на русский язык текста утвержденной инструкции о применении лекарственного средства с украинского языка

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

 ПРЕСКОР^® (PRESCOR)  

Состав:

Действующее вещество: левосимендан;

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 2,5 мг левосимендана;

Вспомогательные вещества: повидон, кислота лимонная безводная, этанол безводный.

Лекарственная форма.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от желтого, оранжево-желтого до оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердца. Негликозидные кардиотонические средства. Другие кардиотонические средства. Левосимендан.

Код АТХ С01С Х08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиотропонином С кальциезависимым способом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает вентрикулярной релаксации. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, таким образом стимулируя вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан является селективным ингибитором фосфодиэстеразы III in vitro. У пациентов с сердечной недостаточностью положительные инотропные и сосудорасширяющие эффекты левосимендана вызывают увеличение сократительной силы миокарда и уменьшение преднагрузки и постнагрузки без побочного влияния на диастолическую функцию. Левосимендан активирует пораженный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболиза.

Изучение фармакодинамики с участием здоровых добровольцев и пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект левосимендана, назначенного внутривенно в дозе насыщения (от 3 до 24 мкг/кг) и в виде непрерывной инфузии в дозе 0,05-0,2 мкг/кг. По сравнению с плацебо левосимендан увеличивает минутный объем сердца, ударный объем, фракцию выброса, частоту сердечных сокращений и снижает систолическое и диастолическое давление, давление в концевых капиллярах легких, давление в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление.

Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток у пациентов, которые выздоравливают после коронарных хирургических операций, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без значительного повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровни циркулирующего эндотелина-1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не способствует повышению уровня катехоламина в плазме крови при рекомендуемых скоростях инфузии.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика левосимендана является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05-0,2 мкг/кг/мин.

Распределение. Объем распределения левосимендана (Vss) составляет примерно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97-98% связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином. Для OR-1855 и OR-1896 степень связывания метаболита с белком составляет 39% и 42% соответственно.

Метаболизм. Левосимендан метаболизируется преимущественно путем конъюгации до циклических или N-ацетилированных цистеинилглициновых и цистеиновых конъюгатов. Примерно 5% дозы метаболизируется в кишечнике до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой до активного метаболита ацетаминофенилпиридазинона (OR-1896). Концентрации метаболита OR-1896 несколько выше у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования по сравнению с таковыми у пациентов, уровни ацетилирования которых ниже. Но это не имеет значения для клинического гемодинамического эффекта при рекомендуемых дозах.

В системном кровообращении в значительных количествах обнаруживаются только два метаболита —

OR-1855 и OR-1896. Эти метаболиты in vivo достигают равновесия путем ацетилирования и деацетилирования, которые регулируются N-ацетилтрансферазой-2, полиморфным ферментом. У пациентов с генетически низким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1855, тогда как у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1896. Суммарное количество этих двух метаболитов и частота развития гемодинамических эффектов одинакова у пациентов обеих групп. Эти метаболиты могут оказывать длительное влияние на показатели гемодинамики (в течение 7-9 дней после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана).

Выведение. Клиренс левосимендана составляет примерно 3 мл/мин/кг, а период полувыведения- примерно один час. 54% дозы выводится с мочой и 44% — с фекалиями. Более 95% дозы выводится в течение одной недели. Незначительные количества в виде неизмененного левосимендана (<0,05% дозы) выводятся с мочой. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 медленно образуются и медленно выводятся. Пиковые концентрации метаболитов в плазме достигаются через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Период полувыведения метаболитов составляет 75-80 часов. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно с мочой.

Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетика левосимендана была изучена у пациентов с различными степенями нарушений функции почек при отсутствии сердечной недостаточности. Влияние левосимендана было сходно у пациентов с нарушениями от легкой до умеренной степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе. У пациентов с тяжелыми нарушениями почек влияние левосимендана может быть незначительно ниже.

По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев свободная фракция левосимендана была несколько увеличена, а AUC (площадь под кривой «концентрация в плазме — время») метаболитов (OR-1855 и OR-1896) была на 170 % выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Фармакокинетические эффекты OR-1855 и OR-1896 у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек ожидаются менее выраженными, чем у пациентов с тяжелой степенью нарушений. Влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не определено. Тогда как OR-1855 и OR-1896 подвергаются диализу, их клиренс низкий (примерно 8-23 мл/мин) и общий эффект выведения этих метаболитов при 4-часовом диализе очень низкий.

Пациенты с нарушением функции печени. Никаких различий в фармакокинетике или в связывании левосимендана с белком не наблюдалось у пациентов с легкой и умеренной степенью цирроза печени по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Фармакокинетика левосимендана, OR-1855 и OR-1896 подобна таковой у здоровых добровольцев и пациентов со средней степенью нарушений функции печени (класс B по шкале Чайлда — Пью), за исключением того, что период полувыведения OR-1855 и OR-1896 несколько увеличен у пациентов с умеренной степенью нарушений печени.

Дети. Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей (в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) фармакокинетика левосимендана после введения разовой дозы подобна фармакокинетике у взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не исследована.

Популяционный анализ не выявил влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Однако этот же анализ позволил выявить, что объем распределения и общий клиренс зависят от массы тела ребенка.

Клинические характеристики.

Показания.

Непродолжительное лечение острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени при неэффективности традиционной терапии и при состояниях, когда необходима инотропная поддержка.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к левосимендану или к любому из вспомогательных веществ.

Тяжелая артериальная гипотензия и тахикардия.

Значительные механические препятствия, которые влияют на наполнение желудочков сердца кровью и/или затрудняют отток крови из них.

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Тяжелое нарушение функции печени.

Желудочковая тахикардия типа «пируэт» в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Левосимендан следует применять с осторожностью одновременно с другими внутривенными вазоактивными препаратами из-за повышенного риска развития артериальной гипотензии.

Прескор® можно без потери эффективности применять пациентам, принимающим β-адреноблокаторы и дигоксин. Сопутствующее применение изосорбида мононитрата и левосимендана здоровым добровольцам приводило к значительному потенцированию ортостатической гипотензии.

Особенности применения.

Начальный гемодинамический эффект левосимендана может вызвать снижение систолического и диастолического давления, следовательно левосимендан следует применять с осторожностью пациентам с низким уровнем систолического и диастолического давления или с риском возникновения эпизодов артериальной гипотензии. Гиповолемию тяжелой степени необходимо устранить до начала инфузии левосимендана. Если наблюдаются чрезмерные отклонения показателей артериального давления или сердечного ритма, надо уменьшить скорость инфузии или прекратить ее.

Гемодинамически благоприятное влияние на минутный объем сердца и давление в конечных легочных капиллярах сохраняется не менее 24 часов после прекращения 24-часовой инфузии. Точная продолжительность всех гемодинамических эффектов не определена, но в целом влияние сохраняется от 7 до 10 суток. Частично это связано с циркуляцией активного метаболита, концентрация которого в плазме крови достигает максимума примерно через 48 часов после завершения инфузии. Неинвазивный контроль рекомендуется продолжать в течение по крайней мере 4-5 дней после прекращения инфузии до тех пор, пока снова не начнет повышаться артериальное давление после периода его максимального снижения. Период контроля может быть более 5 дней, если продолжается снижение артериального давления, но может быть и менее 5 дней, если состояние больного стабилизировалось. Пациентам с легкой или средней степенью тяжести печеночной или почечной недостаточности рекомендуется более длительный период мониторинга.

Необходимо с осторожностью назначать Прескор® пациентам с почечной или печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Доступны ограниченные данные по выведению активных метаболитов у пациентов с нарушениями функции почек. Нарушение функции печени или почек могут привести к повышению концентраций метаболитов, результатом чего может стать более выраженное и длительное влияние на сердечный ритм.

Инфузия препарата может привести к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Таким образом, необходимо корректировать низкие концентрации калия в сыворотке крови перед введением лекарственного средства и контролировать уровень калия в сыворотке крови во время лечения. Как и в случае применения других лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности, инфузии левосимендана могут сопровождаться снижением уровня гемоглобина и гематокрита, поэтому нужно быть осторожными при применении пациентам с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией.

Инфузию лекарственного средства Прескор® следует проводить осторожно больным с тахикардией или тахисистолической формой мерцательной аритмии или потенциально опасными для жизни аритмиями.

Пациентов с длительной желудочковой тахикардией, непродолжительной тахикардией, не связанной с реперфузией, или опасной для жизни аритмией до начала введения препарата необходимо пролечить по поводу аритмии.

Опыт повторного введения левосимендана ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Преимущество и риск при одновременном применении необходимо оценивать для каждого отдельного пациента.

Прескор® нужно вводить с осторожностью и с тщательным ЭКГ-мониторингом пациентам с коронарной ишемией, удлиненным интервалом QT независимо от этиологии или в случае одновременного введения с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT.

Прескор® необходимо с осторожностью применять пациентам с тахикардией, фибрилляцией предсердий, быстрым ответом желудочков или аритмиями, которые потенциально могут угрожать жизни.

Применение левосимендана при кардиогенном шоке не изучалось.

Нет данных по применению левосимендана при таких нарушениях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, недостаточность митражльного клапана тяжелой степени, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт правого желудочка.

Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата в таких случаях: острая сердечная недостаточность, обусловленная некардиальными причинами, серьезное ухудшение сердечной недостаточности после хирургической операции и тяжелая сердечная недостаточность у пациентов, ожидающих пересадки сердца. Поэтому необходимы специальные меры безопасности.

Прескор® содержит как вспомогательное вещество 785 мг/мл этанола, поэтому применение препарата может быть вредным для пациентов, больных алкоголизмом. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства беременным и женщинам, которые кормят грудью, детям и пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Применение в период беременности или кормления грудью. Опыта применения левосимендана беременным женщинам нет. Во время беременности левосимендан следует применять только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальную опасность для плода.

Поскольку неизвестно, выделяется ли левосимендан с грудным молоком, женщинам, которым применяют препарат, необходимо воздерживаться от грудного кормления.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Учитывая состояние пациента, при котором назначают лекарственное средство, не ожидается, что пациент будет способен управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Прескор® предназначен только для применения в специализированных медицинских учреждениях. Его можно применять в больницах, где есть необходимое оборудование для контроля и оценки состояния пациента и персонал имеет опыт применения инотропных средств.

Концентрат стерильный. Перед введением концентрат необходимо развести. Разведение следует проводить в асептических условиях.

Раствор для инфузий Прескор® предназначен для введения в центральные и периферические вены.

Как и все парентеральные лекарственные средства, разбавленный раствор перед введением необходимо тщательно осматривать на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Дозу и продолжительность лечения определяют индивидуально, в соответствии с клиническим состоянием пациента и ответа на лечение.

Лечение необходимо начать с дозы насыщения 6-12 мкг/кг, которую вводят в течение не менее 10 минут с последующим непрерывным введением со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Снижение дозы насыщения до 6 мкг/кг рекомендуется в случае применения сопутствующей внутривенной терапии сосудорасширяющими и/или инотропными средствами в начале инфузии. Более высокие дозы насыщения приведут к более сильному гемодинамическому ответу, что может быть связано с непродолжительным увеличением частоты побочных реакций. Клинически выраженная реакция пациента на лечение оценивается при введении дозы насыщения или в течение 30-60 минут от момента коррекции дозы.

Если клинический ответ пациента на введение считается чрезмерным (гипотензия, тахикардия), скорость, с которой вводится раствор, можно уменьшить до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить введение. Если начальная доза хорошо переносится и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения можно увеличить до 0,2 мкг/кг/мин.

Рекомендуемая продолжительность введения при острой декомпенсированной тяжелой хронической сердечной недостаточности составляет 24 часа. После прекращения введения препарата не наблюдалось никаких признаков развития привыкания или феномена обратного эффекта. Гемодинамические эффекты сохраняются не менее 24 часов и могут наблюдаться до 9 дней после прекращения 24-часовой инфузии.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нужно с осторожностью назначать Прескор® пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Нужно с осторожностью назначать Прескор® пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени.

Повторное применение. Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Во время исследования REVIVE применяли самую низкую дозу насыщения 6 мкг/кг с сопутствующим введением вазоактивных средств.

Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,05 мг/мл, смешивают 10 мл концентрата с 500 мл 5% раствора глюкозы. В таблице 1 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,05 мг/мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы.

Таблица 1

Чтобы приготовить раствор для инфузий с концентрацией 0,025 мг/мл, смешивают 5 мл концентрата с 500 мл 5% раствора глюкозы. В таблице 2 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,025 мг/мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы.

Таблица 2

Такие препараты, как фуросемид 10 мг/мл, дигоксин 0,25 мг/мл, нитроглицерин 0,1 мг/мл, можно вводить одновременно с лекарственным средством Прескор®.

Во время хранения концентрат может приобрести оранжевый цвет, но это не означает, что он потерял эффективность. При изменении цвета препарат можно применять до указанной даты срока годности, если были соблюдены условия хранения.

Срок хранения готового раствора после разведения не должен превышать 24 часа. Ответственность за условия и срок хранения разведенного препарата несет медицинский персонал.

Дети. Прескор® не рекомендуется применять для лечения детей (в возрасте до 18 лет), поскольку опыт применения лекарственного средства этим возрастным категориям ограничен.

Передозировка

Передозировка левосимендана может вызвать артериальную гипотензию и тахикардию. В ходе клинических исследований артериальная гипотензия, которая была вызвана левосименданом, успешно корректировалась сосудосуживающими средствами (например допамином — у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и адреналином — у пациентов после хирургической операции на сердце). Чрезмерное снижение давления наполнения желудочков сердца может ограничить клинический ответ на Прескор® и может корректироваться парентеральным введением жидкости. Высокие дозы левосимендана (0,4 мкг/кг/мин или выше) при инфузии продолжительностью более 24 часов увеличивают частоту пульса, иногда они приводят к удлинению интервала QT.

В случае передозировки левосимендана необходимо проводить длительный ЭКГ-контроль, повторное определение электролитов сыворотки крови и инвазивный гемодинамический мониторинг. Передозировка левосимендана может привести к повышению концентраций активного метаболита в плазме крови и, как результат, к более выраженному и длительному влиянию на частоту пульса, что потребует удлинения периода наблюдения.

Побочные реакции

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались более чем у 1% пациентов во время клинических исследований.

Частота возникновения побочных реакций определяется следующим образом: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, < 1/10.

Нарушение обмена веществ и метаболизма

Часто: гипокалиемия.

Психические расстройства

Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто: желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия.

Часто: фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, запор, диарея, рвота.

Общие нарушения

Реакции гиперчувствительности, реакции в месте введения.

Лабораторные исследования

Часто: снижение уровня гемоглобина.

Во время постмаркетингового применения сообщалось о мерцании желудочков у пациентов, которым применяли левосимендан.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Хранение после разведения. Приготовленный раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре 25 °С. С микробиологической точки зрения раствор рекомендуется использовать сразу после приготовления.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Прескор® нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами или растворителями, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 5 мл во флаконе стеклянном. По 1 флакону в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.